综述：铁死亡作为胶质母细胞瘤治疗靶点：机制与新兴策略

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的潜力，聚焦其独特的铁依赖性脂质过氧化死亡机制。文章详细解析了GPX4、SLC7A11、p53等关键靶点调控的铁死亡通路，并总结了TMZ（替莫唑胺）、磺胺嘧啶等诱导剂的治疗策略，为克服GBM化疗耐药提供了新思路。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，标准疗法效果有限。其恶性特征包括快速增殖、异质性和对凋亡的抵抗性。铁死亡——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，因其能绕过传统凋亡耐药通路，成为GBM治疗的新突破口。

铁死亡机制

铁死亡区别于凋亡的典型特征包括：线粒体嵴减少、膜密度增高，以及特征性的"气球样"表型。其核心机制涉及三条相互关联的通路：

1. 谷胱甘肽耗竭：系统x_C^-（SLC7A11/SLC3A2）介导的胱氨酸摄取受阻导致GSH合成减少，使GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）失活，无法清除脂质过氧化物。

2. 脂质过氧化：ACSL4和LPCAT3将多不饱和脂肪酸（PUFAs）整合为磷脂，经脂氧合酶（ALOXs）催化生成毒性脂质过氧化物。

3. 铁代谢紊乱：转铁蛋白受体（TfR1）介导的铁摄取增加，通过Fenton反应产生活性氧（ROS），而核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）进一步释放游离铁。

关键调控因子

• GPX4：铁死亡的"守门人"，其抑制剂RSL3可特异性诱导GBM细胞死亡。TRIM26通过K63泛素化稳定GPX4，敲除后显著增强铁死亡敏感性。

• p53双刃剑：一方面抑制SLC7A11减少GSH合成；另一方面通过SAT1上调ALOX15促进PUFA氧化。

• BAP1：通过降低SLC7A11启动子区H2Aub修饰促进铁死亡，但在GBM中异常胞质定位削弱其功能。

• FSP1-CoQ10轴：独立于GPX4的抗铁死亡通路，在应激条件下通过还原泛醌抵抗脂质过氧化。

治疗策略

临床前研究显示多种药物可通过不同途径诱导铁死亡：

1. TMZ联合治疗：与Haloperidol联用通过cAMP/PKA通路增强内质网应激，使GSH/GSSG比值下降50%。

2. 天然化合物：双氢青蒿素（DHA）通过TfR1依赖的铁积累使脂质ROS升高3倍；辣椒素通过ACSL4上调使MDA水平增加2.5倍。

3. 纳米递送系统：石墨炔负载FIN56的纳米平台可穿透血脑屏障，使GPX4表达降低70%。

4. 代谢干预：2-脱氧葡萄糖（2-DG）联合氯霉素通过Keap1-Nrf2-HO-1轴增强铁死亡。

挑战与展望

尽管铁死亡疗法前景广阔，仍面临GPX4抑制剂毒性、血脑屏障穿透效率等问题。未来研究需聚焦：铁死亡与肿瘤微环境的互作、生物标志物开发，以及与传统疗法的时序组合策略。通过多靶点调控网络优化，铁死亡有望成为GBM精准治疗的重要组成。