AURKB与PI3K/AKT/mTOR通路协同调控TERT表达：甲状腺癌治疗新靶点的发现

为解决甲状腺癌中TERT启动子突变(TERTpMUT)的驱动机制问题，研究人员通过CRISPR-Cas9构建TERT荧光素酶报告细胞系，筛选218种激酶抑制剂，发现PI3K/AKT/mTOR通路与AURKB通过TRIM28-REST复合物调控TERT转录。该研究揭示了AURKB通过磷酸化H3S10解除PRC2抑制的分子机制，为靶向TERTpMUT甲状腺癌提供了新策略。

　　

甲状腺癌作为内分泌系统常见恶性肿瘤，其进展与端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变密切相关。TERT启动子区域两个热点突变(C228T和C250T)可形成新的ETS转录因子结合位点，导致端粒酶异常激活。然而，在甲状腺癌中，经典ETS因子GABPA的调控作用较弱，且现有靶向策略效果有限，亟需揭示TERTp^MUT的特异性调控网络。

澳大利亚悉尼大学癌症遗传学实验室的研究团队通过创新性构建SW1736TERT/LUC报告细胞系，结合高通量激酶抑制剂筛选，首次发现PI3K/AKT/mTOR信号通路与有丝分裂激酶AURKB协同调控TERT表达的分子机制。该研究通过多组学分析揭示，mTORC1通过磷酸化TRIM28招募AURKB-REST复合物至TERTp^MUT，通过H3S10磷酸化解除PRC2介导的表观遗传抑制，而野生型启动子则受TRF2-REST/PRC2调控。这一发现为选择性靶向TERTp^MUT甲状腺癌提供了全新治疗靶点，相关成果发表于《iScience》。

研究采用CRISPR-Cas9n技术将荧光素酶报告基因精准插入TERTp^MUT位点，建立SW1736TERT/LUC细胞模型；通过218种激酶抑制剂筛选鉴定关键调控通路；运用ChIP-ddPCR和Co-IP解析TRIM28-AURKB-REST复合物的招募机制；结合qTRAP和细胞周期同步实验验证AURKB对端粒酶活性的直接调控。

AURKB与TERT表达呈正相关

通过Western blot和RT-qPCR证实，AURKB蛋白水平与TERT mRNA在甲状腺癌细胞系中显著正相关(r²=0.756)。TCGA数据分析显示，AURKB与TERT在甲状腺癌组织中协同高表达。

表观遗传调控机制解析

ChIP实验揭示AURKB优先结合TERTp^MUT等位基因(3:1比例)，其抑制剂Hesperadin可降低H3S10ph水平，促进PRC2亚基EZH2结合，增加抑制性标记H3K27me3。

TRIM28-mTORC1-AURKB轴

Co-IP证实TRIM28与TRIM24形成复合物，并通过REST间接招募AURKB。mTORC1抑制剂Everolimus处理6小时即导致TRIM28/TRIM24/AURKB从启动子解离。

细胞周期非依赖性调控

Nocodazole同步化实验显示，AURKB对TERT的调控独立于有丝分裂功能，处理3小时即可显著降低TERT表达(p<0.05)。

该研究首次阐明PI3K/AKT/mTOR与AURKB通路在TERT调控中的协同作用，揭示TRIM28作为连接营养信号与表观遗传调控的关键枢纽。特别值得注意的是，AURKB抑制剂Hesperadin对TERTp^MUT和野生型启动子均有效，而mTORC1抑制剂Everolimus选择性作用于突变型，这为开发甲状腺癌精准治疗方案提供了重要依据。研究还提出TERT可能通过正反馈环增强mTORC1信号的新假说，为理解甲状腺癌进展机制开辟了新视角。这些发现不仅适用于甲状腺癌，对膀胱癌、胶质母细胞瘤等其他TERTp^MUT高发肿瘤也具有重要借鉴意义。