化疗联合贝伐珠单抗与PD-1抑制剂在MSS型转移性结直肠癌中的真实世界疗效及生物标志物探索

本研究针对微卫星稳定(MSS)型转移性结直肠癌(mCRC)免疫治疗响应率低的临床难题，创新性评估了化疗(FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI)联合贝伐珠单抗与抗PD-1免疫治疗作为二线方案的疗效。结果显示该三联疗法客观缓解率(ORR)达17.2%，疾病控制率(DCR)79.3%，中位无进展生存期(PFS)7.8个月，且动态监测LMR/SII/PIV等炎症指标可预测疗效，为MSS型mCRC免疫联合治疗提供了重要临床证据。

　　

转移性结直肠癌(mCRC)作为全球癌症死亡第二大原因，约95%病例表现为微卫星稳定(MSS)型，这类"冷肿瘤"因免疫抑制性微环境(TME)对PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗几乎无响应。尽管抗血管生成药物贝伐珠单抗可通过血管正常化改善T细胞浸润，但如何通过组合策略突破MSS型mCRC免疫治疗瓶颈仍是临床重大挑战。

北京大学第一医院和吉林省肿瘤医院的研究团队开展了一项双中心回顾性队列研究，评估FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI化疗联合贝伐珠单抗与抗PD-1抑制剂（包括帕博利珠单抗、信迪利单抗等）二线治疗RAS突变/MSS型mCRC的疗效。该研究发表于《Scientific Reports》，首次通过动态炎症指标和肿瘤免疫微环境多重检测揭示了疗效预测标志物。

研究采用医院病历系统回顾性收集2010-2024年29例患者数据，通过RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，运用Kaplan-Meier法分析生存期，并采用多重免疫组化检测CD3/CD8⁺PD-1⁺等免疫细胞浸润。血液样本动态监测中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)、全身免疫炎症指数(SII=血小板×中性粒细胞/淋巴细胞)等5项指标。

患者特征

纳入患者中72.4%为男性，65.5%存在肝转移，69%携带RAS突变。89.7%接受过原发灶切除，符合转移性CRC治疗现状。

有效性结果

中位随访13.3个月时，三联疗法展现显著临床获益：

• 中位PFS达7.8个月，其中非肝转移组PFS延长至14.7个月（肝转移组仅6.77个月，P=0.0118）

• 中位OS达28.8个月，远超传统二线方案历史数据

• 5例(17.2%)达到部分缓解(PR)，18例(62.1%)疾病稳定(SD)

安全性特征

62.1%患者出现贫血（3级以上仅6.9%），41.4%发生白细胞减少，未出现5级不良反应，证实方案耐受性良好。

生物标志物突破

动态监测发现：

• 治疗后淋巴细胞-单核细胞比率(LMR)上升组PFS显著延长（P=0.049）

• 全身免疫炎症指数(SII)和血小板-炎症指数(PIV)下降与疗效正相关（P=0.0045）

• 肿瘤组织CD4⁺FOXP3⁺调节性T细胞和CD68⁺CD163⁺M2型巨噬细胞低浸润者预后更佳

该研究创新性地证实：在MSS型mCRC这一传统"免疫治疗荒漠"中，化疗+抗血管生成+PD-1抑制剂的三联策略可通过调节系统性炎症和重塑肿瘤免疫微环境实现临床突破。特别值得注意的是，LMR/SII/PIV等易获取的血液指标动态变化可作为疗效预测工具，而CD4⁺FOXP3⁺和CD68⁺CD163⁺的组织学特征为精准筛选优势人群提供了分子依据。这些发现为优化MSS型CRC免疫联合治疗方案提供了重要循证医学证据，其揭示的"系统炎症-局部免疫"双维度调控机制更为实体瘤免疫治疗研究开辟了新思路。