微波辅助合成2-酰基-4-(杂)芳基噻唑类化合物及其对人肝癌细胞抗增殖作用机制研究

本研究针对肝癌治疗药物开发需求，通过微波辅助高效合成15种2-酰基-4-(杂)芳基噻唑衍生物。其中SW-07对HepG2/HCCLM3细胞展现显著细胞毒性（IC50 6.77-7.97 μM），优于顺铂，并通过诱导凋亡（核碎裂、染色质凝聚）和自噬（AVOs形成）双重机制抑制肿瘤迁移与克隆形成，为肝癌靶向治疗提供新候选分子。

　　

肝癌作为全球死亡率排名前列的恶性肿瘤，2024年仅美国就有41,630例新发病例，传统化疗药物如顺铂存在严重副作用。噻唑环作为多种抗癌药物（如达沙替尼、伊沙匹隆）的核心结构，其简单衍生物的合成与活性研究成为药物开发热点。然而现有合成方法普遍存在反应时间长（24小时）、产率低等问题，且针对肝癌的特异性噻唑类化合物研究不足。

印度迈索尔大学化学系（Department of Studies in Chemistry, University of Mysore）的研究团队创新性地开发了微波辅助合成策略，在乙腈溶剂中仅需20-30分钟即可高效构建2-酰基-4-(杂)芳基噻唑骨架。通过系统评估15种衍生物的抗癌活性，发现化合物SW-07（(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)(间甲苯基)甲酮）对两种人肝癌细胞系（HepG2和HCCLM3）表现出纳摩尔级细胞毒性，其IC₅₀值（6.77±1.10 μM和7.97±1.15 μM）显著优于临床常用药物顺铂（9.20±0.77 μM和11.80±0.98 μM）。该成果发表于《Results in Chemistry》，为肝癌靶向治疗提供了新型先导化合物。

关键技术方法包括：微波辅助有机合成（反应时间缩短至20-30分钟）、CCK-8法检测细胞活力（72小时处理）、DAPI染色观察核形态变化（48小时）、吖啶橙染色检测自噬小体（AVOs）、划痕实验评估细胞迁移（24小时）以及克隆形成实验（10-12天培养）。

【2.2.1 细胞毒性研究】

通过CCK-8法证实SW-07对肝癌细胞的特异性杀伤作用，其效力比同类化合物高8-10倍。结构-活性关系分析显示：噻唑4位对溴苯基与酰基间甲苯基的组合对活性至关重要，而杂芳基（如呋喃、噻吩）取代会显著降低活性。

【2.2.2 形态学变化】

显微观察发现，10 μM SW-07处理72小时后，肝癌细胞出现膜起泡、细胞皱缩等典型凋亡形态，且呈浓度依赖性。

【2.2.3 核碎裂诱导】

DAPI染色显示，SW-07处理组48小时即出现染色质凝聚和核碎裂，10 μM浓度时核碎裂细胞比例达对照组的5倍（*p≤0.01），证实其通过激活凋亡通路发挥作用。

【2.2.4 自噬激活】

吖啶橙染色显示，SW-07剂量依赖性增加酸性囊泡细胞器（AVOs）数量，10 μM处理组荧光强度较对照升高3倍（**p≤0.01），首次揭示该化合物兼具凋亡与自噬双重作用机制。

【2.2.5 克隆形成抑制】

15 μM SW-07预处理24小时可使肝癌细胞集落形成率下降90%（*p≤0.001），证明其能持久抑制肿瘤再生能力。

【2.2.6 迁移抑制】

划痕实验表明，5 μM SW-07处理24小时即可抑制50%以上的细胞迁移（**p≤0.01），提示其潜在抗转移作用。

该研究不仅开发出比传统Hantzsch法更高效的微波合成路线（产率89% vs 56%），更重要的是发现了具有多机制抗肝癌活性的先导化合物SW-07。其通过协同激活凋亡（核碎裂）和自噬（AVOs形成）通路，同时抑制肿瘤克隆形成和迁移，展现出优于一线化疗药物的治疗潜力。特别值得注意的是，SW-07对肝癌细胞的特异性杀伤作用（IC₅₀<10 μM）且对正常细胞毒性较低（IC₅₀>60 μM），这种选择性为后续开发低毒抗肝癌药物奠定了坚实基础。研究人员指出，该化合物的间甲苯基-对溴苯基噻唑骨架可作为未来结构优化的核心模板，其双重作用机制也为克服肿瘤耐药性提供了新思路。