伊朗威尔逊病患者的ATP7B基因遗传筛查：致病性变异的多样性图谱

本研究针对伊朗东北部地区22个威尔逊病(Wilson's Disease, WD)家系开展ATP7B基因全外显子测序，首次报道了12种致病性变异（包括9个伊朗新发变异和1个全球新发变异c.3431delTinsAGA），发现外显子12-14为突变热点区域（检出率52.27%）。该研究为中东地区WD的分子诊断提供重要数据，对家系携带者筛查和产前诊断具有临床价值。

　　

铜是生命必需元素，但过量积累却会变成"沉默杀手"。威尔逊病(Wilson's Disease, WD)这种罕见的常染色体隐性遗传病，正是由于ATP7B基因突变导致铜离子在肝脏、大脑等器官异常沉积，引发从肝硬化到精神症状等一系列严重后果。全球发病率约1/3万至1/10万，但在近亲结婚率高的地区更为常见。尽管WD已有百年研究历史，但中东地区特别是伊朗的突变谱仍存在大量空白。

来自马什哈德医科大学(Mashhad University of Medical Science)的Seyyed-Saleh Hashemi团队在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表重要成果。研究人员通过对22个伊朗东北部WD家系进行ATP7B基因全编码区Sanger测序，结合生物信息学分析和蛋白质三维建模，绘制出该地区独特的遗传图谱。

研究采用外周血DNA提取和19对引物PCR扩增覆盖ATP7B全部21个外显子，通过ABI 3500XL测序平台进行靶向测序。利用I-TASSER软件预测突变蛋白三维结构，并综合12种生物信息学工具进行致病性评估。所有患者均通过血清铜蓝蛋白(<20 mg/dL)、24小时尿铜(>100 μg)和角膜K-F环等临床标准确诊。

突变谱特征

研究发现84.09%(37/44)的等位基因携带致病突变，共鉴定12种变异类型，包括7个错义突变、2个无义突变以及剪切、缺失等特殊类型。外显子12的c.2807T>A(p.Leu936Ter)突变以18.18%频率成为最常见变异，与欧洲人群特征相似但显著高于亚洲。值得注意的是，新发现的c.3431delTinsAGA(p.Phe1144Ter)无义突变导致蛋白翻译提前终止，ConSurf分析显示该突变截断了高度保守的结构域。

突变热点区域

外显子12-14被确定为伊朗人群突变热点，贡献52.27%(23/44)的致病突变。其中位于P结构域的p.Ala1063Val突变在伊朗人群频率(13.63%)显著高于中国(0.73%)等东亚人群，提示可能的地域特异性。

临床关联性

16例患者(72.7%)存在近亲婚配背景，73%病例呈纯合突变。携带p.Leu936Ter突变的患者均伴随c.3009G>A多态性，暗示可能存在始祖单倍型。3例未检出突变患者提示需考虑调控区变异或WD拟表型可能。

蛋白结构影响

通过PyMOL可视化展示，7个错义突变均导致ATP7B关键功能域构象改变。如p.Ala1063Val破坏P结构域磷酸化位点，p.Leu1368Pro使第8跨膜域(TM8)发生30°扭转。这些结构异常直接影响了铜转运活性。

该研究首次系统描绘了伊朗东北部WD的分子特征，发现的突变热点区域为临床检测提供优化方案——仅需检测5个外显子(2B,11-14,20)即可覆盖72.7%突变，大幅降低诊断成本。特别值得注意的是，p.Phe1144Ter等4个截短突变均符合ACMG的PVS1致病标准，为遗传咨询提供明确依据。研究还揭示了伊朗人群与欧洲相似的突变谱特征，但p.Ala1063Val等变异的高频出现提示可能存在独特的环境选择压力。这些发现不仅完善了人类ATP7B突变数据库，更为中东地区WD的精准防控奠定基础。未来需要扩大样本量验证突变频率，并通过mRNA剪接实验等功能研究确认新突变的致病机制。