ALDH1A3通过AP-1/RUNX2增强子网络驱动基底样胰腺癌恶性进展的机制研究

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)基底样亚型治疗抵抗的临床难题，揭示ALDH1A3通过调控FOSL2/AP-1介导的增强子网络激活MAPK/TNF信号通路，促进RUNX2依赖的肿瘤恶性进展。该发现为PDAC分子分型提供了新标志物，并为靶向ALDH1A3-RUNX2轴的治疗策略奠定理论基础。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的类型，五年生存率不足10%。这种恶性肿瘤存在显著的异质性，根据转录特征可分为经典上皮亚型和更具侵袭性的基底样亚型。后者对现有治疗反应差，是临床预后的重要不良因素。近年来，癌症干细胞标记物ALDH1A3（醛脱氢酶1A3）在多种肿瘤中被发现与不良预后相关，但其在PDAC分子分型中的作用机制尚不明确。南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队在《Oncogene》发表的研究，系统揭示了ALDH1A3通过表观遗传调控网络驱动PDAC基底样分化的分子机制。

研究采用多组学整合分析策略，关键技术包括：1）基于TCGA和Compass临床试验数据库的生物信息学分析；2）PDAC细胞系（AsPC-1、HPAC、PANC-1）的基因操作与功能验证；3）Kras^G12D/+转基因小鼠模型；4）ATAC-seq和CUT&Tag技术解析染色质开放状态与组蛋白修饰；5）患者来源异种移植(PDX)模型验证临床相关性。

【ALDH1A3网络特征与临床预后】

通过分析145例PDAC患者样本，发现ALDH1A3与FAM3C、MCC、PMEPA1等7个基因构成调控网络，其高表达与基底样亚型显著相关。TCGA(n=150)和Compass(n=241)队列分析显示，ALDH1A3-network评分高的患者中位生存期缩短40%（图1G）。功能实验证实，敲除任一网络基因均可抑制肿瘤生长和转移，其中ALDH1A3与FAM3C、PMEPA1、MCC存在双向调控关系（图S2D）。

【AP-1/FOSL2介导的表观调控机制】

ATAC-seq分析发现ALDH1A3可改变8781个染色质区域的开放性，其中190个位点富含AP-1结合基序（图4A-B）。CUT&Tag技术揭示ALDH1A3通过增加H3K27ac（组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化）修饰，特异性激活FOSL2依赖的增强子（图4F）。这种调控使MAP2K3、EREG等MAPK通路基因的启动子区域染色质开放度提高3倍（图5E），解释了基底样PDAC中MAPK信号持续激活的分子基础。

【RUNX2的治疗靶点价值】

整合分析发现RUNX2是ALDH1A3下游关键效应分子：1）在ALDH1A3^High样本中表达升高2.5倍（图6C）；2）其启动子区域具有ALDH1A3依赖的开放染色质特征（图6B）；3）敲除后使JNK和ERK磷酸化水平降低60%（图6J）。动物实验证实，RUNX2抑制剂CADD522可抑制肿瘤生长达70%（图6L），为临床转化提供直接依据。

这项研究首次阐明ALDH1A3通过代谢-表观遗传交叉调控，以FOSL2/RUNX2为枢纽建立基底样PDAC的特异性增强子网络。不仅完善了对PDAC分子分型的认识，更发现ALDH1A3-network评分可作为预后预测工具，其中RUNX2抑制剂展现潜在治疗价值。该成果为开发针对难治性PDAC亚型的精准治疗策略提供了新思路，相关机制也可能适用于其他ALDH1A3高表达的恶性肿瘤。