靶向线粒体氧化应激通过β-连环蛋白/c-Myc轴逆转乳腺癌上皮-间质转化的磷酸化蛋白质组学研究

本研究针对线粒体氧化应激如何影响乳腺癌转移关键步骤——上皮-间质转化(EMT)这一科学问题，通过线粒体靶向姜黄素(mitocurcumin, MC)诱导氧化应激，结合无标记质谱磷酸化蛋白质组学分析，发现其通过调控RAC2/RAC3 GTPase循环和Wnt/β-catenin通路，下调c-Myc表达，显著抑制乳腺癌细胞迁移能力，为抗转移治疗提供新靶点。

　　

在癌症研究领域，肿瘤转移仍是导致治疗失败的主要原因，而上皮-间质转化(EMT)作为癌细胞获得迁移侵袭能力的关键生物学过程，其调控机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，作为细胞能量工厂的线粒体，其氧化应激状态与EMT的关系犹如"黑箱"——虽然已知线粒体活性氧(ROS)在癌症发展中扮演双重角色，但具体如何通过蛋白质翻译后修饰影响EMT进程仍存在巨大认知空白。印度孟买巴巴原子研究中心(Bhabha Atomic Research Centre)辐射生物学与健康科学部的Shivani R. Nandha团队在《Journal of Proteomics》发表的研究，首次系统揭示了线粒体氧化应激通过重塑磷酸化蛋白质组逆转EMT的分子机制。

研究人员采用无标记质谱(LFQ-MS)技术、细胞迁移实验和分子生物学方法，以线粒体靶向姜黄素(MC)处理乳腺癌细胞建立研究模型。通过比较磷酸化蛋白质组差异、分析信号通路变化，并结合细胞形态学和分子标记检测，构建了氧化应激-磷酸化修饰-EMT调控的分子网络。

磷酸化蛋白质组重塑特征

全局分析鉴定到MC处理显著改变了涉及DNA损伤应答、转录终止等过程的磷酸化蛋白，同时下调了翻译和氨基酸代谢相关磷酸化蛋白。特别发现细胞骨架重组、细胞间连接建立等EMT逆转相关生物学过程显著富集。

关键信号通路调控

研究揭示RAC2/RAC3 GTPase循环——这一调控细胞迁移的关键分子开关被显著抑制。更重要的发现是Wnt/β-catenin信号通路活性降低，连带其下游靶基因c-Myc表达下降，从分子水平解释了EMT表型逆转的机制。

EMT标志物验证

实验证实MC处理导致间质标志物减少，同时伴随上皮形态特征恢复。β-catenin蛋白水平降低与c-Myc表达抑制形成级联反应，最终表现为细胞迁移能力显著减弱。

该研究首次阐明线粒体氧化应激通过β-catenin/c-Myc轴调控EMT的可塑性，不仅为理解肿瘤转移的代谢调控提供新视角，更重要的是确立了线粒体氧化应激诱导的磷酸化蛋白质组重塑作为潜在治疗靶点。研究发现MC通过特异性调控RAC GTPase和Wnt通路关键节点的磷酸化状态实现EMT逆转，这种"代谢重编程-表观调控"的双重作用机制，为开发抗转移药物提供了全新策略。从转化医学角度看，靶向线粒体氧化应激可能成为克服传统化疗耐药的有效途径，特别是针对具有高度转移性的三阴性乳腺癌。