Syncytin-1通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调控胎盘营养转运障碍在胎儿生长受限中的作用机制

本研究揭示了内源性逆转录病毒蛋白Syncytin-1通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调控胎盘氨基酸（SNAT2/LAT1）、脂肪酸（CD36/FABP4/FATP4）和胆固醇（LDLR/SR-B1）转运的关键机制。通过条件性基因敲除小鼠模型和BeWo细胞实验，首次证实Syncytin-1缺失会导致合体滋养层（STB）结构缺陷，进而引发胎儿生长受限（FGR），为胎盘源性妊娠疾病提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

Syncytin-A基因敲除导致胎儿生长受限和死亡率升高

立体显微镜分析显示，与CreER^T2/SynA^fl/fl对照组相比，CreER^T2/SynA^-/-小鼠从E14.5到E18.5胚胎期均出现显著发育异常。敲除组胎儿呈现三种表型：存活但生长受限（E15.5-E17.5体重显著降低，P<0.05至P<0.001）、半吸收状态和完全吸收。特别值得注意的是，半吸收状态的胎儿体型明显缩小，且呈现特征性的"木乃伊化"外观。

Discussion

本研究发现Syncytin-A表达缺失会破坏合体滋养层（STB）结构完整性，进而损害胎盘对氨基酸、脂肪酸和胆固醇的转运功能（见图6），最终导致胎儿发育受限。该发现延伸了我们先前关于Syncytin-1下调会损害滋养细胞葡萄糖转运的研究。实验数据显示，Syncytin-A缺失会导致胎盘迷路层面积减少和STB结构异常，这与人类FGR胎盘病理特征高度一致。

在分子机制层面，我们发现Syncytin-1缺陷会显著抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路——这个调控营养感知和转运体活性的核心通路。具体表现为：

1. 氨基酸转运体SNAT2和LAT1表达下调

2. 脂肪酸转运蛋白CD36、FABP4和FATP4表达紊乱

3. 胆固醇受体LDLR和SR-B1功能异常

这些发现为理解胎盘营养转运障碍提供了全新视角，特别是揭示了内源性逆转录病毒蛋白在进化过程中如何被"驯化"为调控胎盘发育的关键分子。

Conclusion

Syncytin-A基因敲除会通过破坏胎盘合体滋养层结构，进而调控多种营养转运体功能，最终导致氨基酸、脂肪酸和胆固醇转运效率下降。在Syncytin-1沉默的BeWo细胞中，我们还观察到PI3K/Akt/mTOR信号通路关键蛋白的下调，这表明Syncytin-1缺陷可能通过代谢重编程影响滋养细胞功能。这些发现为开发针对胎盘功能障碍性疾病的新型干预策略提供了理论依据。