TRPV4基因缺失通过调控肠道菌群改善糖尿病心肌病心脏功能的作用机制

本研究揭示了TRPV4基因全身性敲除通过重塑肠道菌群（显著增加拟杆菌Bacteroides acidifaciens）、增强肠道屏障功能（上调ZO-1/Occludin/Claudin-1紧密连接蛋白）、降低血清内毒素（LPS）水平，从而改善糖尿病心肌病（DCM）小鼠心脏功能障碍和心肌纤维化的新机制。通过粪菌移植（FMT）和BA菌干预实验验证了"TRPV4-肠-心轴"的调控通路，为DCM治疗提供了全新靶点。

　　

Highlight亮点发现

遗传性TRPV4基因敲除通过调节肠道菌群缓解糖尿病心肌病心脏功能障碍

Abstract摘要

糖尿病心肌病（DCM）是以心脏功能障碍和心肌纤维化为特征的糖尿病严重并发症。本研究揭示全身性TRPV4基因敲除（TRPV4^?/?）显著改善DCM小鼠心功能、减少心肌纤维化，并重塑肠道菌群组成——特别是显著增加拟杆菌Bacteroides acidifaciens（BA）。TRPV4缺失还上调紧密连接蛋白（ZO-1/Occludin/Claudin-1）并降低血清脂多糖水平。粪菌移植实验证实TRPV4^?/?供体的肠道菌群可复制心脏保护效应，而补充BA菌直接改善心功能并减轻纤维化。本研究首次阐明TRPV4基因缺失的心脏保护作用与肠道菌群调控相关，为DCM治疗提供了"TRPV4-肠-心轴"新靶点。

Introduction研究背景

糖尿病作为代谢紊乱疾病，与心衰（HF）风险显著相关，其中糖尿病心肌病（DCM）是主要心血管并发症。当前DCM治疗仍以血糖控制为主，对改善心脏结构效果有限。近年研究发现肠道菌群通过代谢产物（如LPS）、支链氨基酸等影响胰岛素抵抗和全身炎症，在DCM发展中起关键作用。瞬时受体电位通道TRPV4作为钙离子（Ca²⁺）通道，在压力负荷模型中显示与心肌肥厚、纤维化相关。最新证据表明TRPV4与肠道菌群存在交互作用：如酚酸通过抑制TRPV4/TRPA1改善结肠炎，特定菌株可调节TRPV4信号影响血压。本研究首次系统探索TRPV4缺失如何通过肠道菌群调控改善DCM进程。

Key Findings关键发现

1. TRPV4^?/?显著改善DCM小鼠空腹血糖、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性

2. 心脏超声显示TRPV4缺失组左室射血分数（LVEF）提升38%，纤维化面积减少52%

3. 16S rRNA测序发现BA菌丰度增加7.8倍，伴随肠道屏障蛋白ZO-1表达上调2.1倍

4. 粪菌移植实验证实TRPV4^?/?菌群可转移心脏保护效应

5. BA菌灌胃直接改善心功能指标（E/A比值提升29%）

Discussion讨论

本研究首次揭示TRPV4通过"肠-心轴"调控DCM的新机制：

1）TRPV4缺失重塑菌群，促保护性BA菌定植

2）增强肠道屏障减少LPS入血

3）BA菌可能通过DPP-4/GLP-1通路改善糖代谢

该发现为开发靶向TRPV4-菌群互作的DCM疗法提供理论依据，未来可探索TRPV4拮抗剂与益生菌联用策略。

Conclusion结论

TRPV4基因缺失通过调控肠道菌群（特别是BA菌）和增强肠屏障功能，形成"TRPV4-肠-心轴"保护机制，为糖尿病心肌病提供了新型治疗靶点。