西达本胺联合阿糖胞苷通过MYC-RRP9通路抑制核糖体生物合成协同治疗急性髓系白血病

急性髓系白血病(AML)治疗面临生存率停滞的挑战，本研究探索了组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺与阿糖胞苷的协同机制。研究人员通过体外/体内实验证实该组合可显著抑制AML进展，并首次揭示其通过直接结合MYC蛋白、下调RRP9表达来破坏核糖体生物合成通路。该研究为AML靶向治疗提供了新策略，相关成果发表于《Cell Death and Disease》。

　　

急性髓系白血病(AML)是造血系统最凶险的恶性肿瘤之一，尽管近年来涌现出FLT3抑制剂、IDH抑制剂等靶向药物，但患者5年生存率仍不足30%。这种治疗困境主要源于白血病干细胞的高度异质性和耐药性，而异常活跃的核糖体生物合成正是维持其恶性表型的关键代谢特征。MYC作为调控核糖体合成的核心转录因子，在AML中常异常激活，但直接靶向MYC的临床药物尚未问世。

四川大学华西医院的研究团队另辟蹊径，发现中国原创HDAC抑制剂西达本胺(Chidamide)与传统化疗药阿糖胞苷具有显著协同效应。他们通过转录组测序(RNA-seq)锁定MYC信号通路，结合表面等离子共振(SPR)和分子动力学模拟，首次证实西达本胺能直接结合MYC蛋白的P406/V409/K413关键位点，而阿糖胞苷可增强这种相互作用。更深入的研究揭示，核糖体加工关键因子RRP9是MYC的下游靶标，其过表达会促进AML细胞增殖并导致耐药。

研究采用多组学技术结合功能实验：

1. 通过MTT/流式细胞术验证药物协同效应

2. 利用患者来源异种移植(PDX)模型评估体内疗效

3. 采用染色质免疫沉淀(ChIP)证实MYC对RRP9的转录调控

4. 结合电镜和新生蛋白检测技术解析核糖体合成障碍机制

【Synergistic therapeutic effects of chidamide and cytarabine in AML cells】

浓度梯度实验显示，西达本胺(0.5-8μM)与阿糖胞苷(0.125-2μM)联用使MV4-11细胞凋亡率从25.11%提升至79.65%，联合指数(CI)均<1。Western blot显示组合用药显著上调cleaved Caspase-3/9，同时抑制BCL-2/BCL-X_L抗凋亡蛋白。

【Synergistic therapeutic effects in AML in vivo】

临床研究(NCT2300073732)显示，西达本胺(20mg biw)使复发AML患者完全缓解率达45%。小鼠模型中，双药联用使MV4-11-luciferase肿瘤负荷降低80%。

【Chidamide-cytarabine suppresses MYC signaling】

SPR测定显示西达本胺与MYC结合解离常数(K_d)=3.28μM，加入阿糖胞苷后结合自由能从-141.672kJ/mol降至-234.619kJ/mol。分子动力学模拟证实双药组合使MYC-MAX复合物均方根偏差(RMSD)降低40%。

【MYC drives RRP9 expression】

TCGA数据分析显示RRP9高表达患者总生存期缩短50%(P<0.001)。ChIP-qPCR证实MYC直接结合RRP9启动子区(-1526~-1317bp)，MYC敲除使RRP9 mRNA半衰期从5.007h缩短至1.341h。

【RRP9 regulates ribosome biogenesis】

电镜观察显示RRP9敲除使核仁面积缩小60%，28S rRNA翻译水平下降70%。新生蛋白检测显示蛋白质合成速率降低3.5倍。

这项研究首次阐明表观遗传药物与化疗药的协同新机制：通过靶向MYC-RRP9轴破坏核糖体生物合成。临床转化方面，西达本胺已获中国NMPA批准用于淋巴瘤，本研究为其拓展AML适应症提供理论依据。从科学价值看，发现RRP9这一新型预后标志物和治疗靶点，为开发核糖体合成抑制剂开辟了新方向。研究团队特别指出，这种"老药新用"组合策略具有成本优势，尤其适合医疗资源有限地区推广。