KAT2B通过破坏HDAC5/LSD1复合体组装抑制肾细胞癌新生脂肪生成的表观遗传机制研究

推荐：针对肾细胞癌(RCC)脂代谢异常及治疗抵抗问题，华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科团队揭示了KAT2B通过乙酰化HDAC5(K726位点)促进其核输出，破坏HDAC5/LSD1复合体稳定性，进而抑制FASN表达和新生脂肪生成(DNL)的新机制。该研究为KAT2B低表达RCC患者提供了FASN抑制剂TVB-2640的精准治疗策略，发表于《Journal of Aerosol Science》。

　　

肾细胞癌(RCC)作为最常见的肾脏恶性肿瘤，其晚期患者对放化疗敏感性差，靶向治疗和免疫治疗虽为主要手段，但耐药性仍是临床面临的重大挑战。近年来，异常脂代谢被证实是RCC的显著特征，其中新生脂肪生成(DNL)通路异常激活尤为突出。脂肪酸合成酶(FASN)等关键酶在RCC中高表达，但调控这一过程的分子机制尚未完全阐明。与此同时，表观遗传调控因子KAT2B（赖氨酸乙酰转移酶2B）在多种肿瘤中异常低表达，但其在RCC脂代谢中的作用仍属未知。

华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科团队通过整合转录组测序、脂质组学和表观遗传学分析，首次发现KAT2B作为脂代谢相关生物标志物，其低表达与RCC患者不良预后显著相关。研究人员利用TCGA数据库和临床样本队列证实，KAT2B启动子区高甲基化导致其在RCC中表达下调。机制研究表明，KAT2B通过乙酰化组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)的K726位点，促进其与核输出蛋白Exportin1的结合，从而破坏核内HDAC5/LSD1（赖氨酸特异性去甲基化酶1A）复合体的组装。这种破坏导致LSD1通过泛素-蛋白酶体途径降解，进而增强组蛋白H3K9甲基化水平，最终抑制FASN表达和脂质积累。

研究采用多组学联用技术，包括：1）TCGA-KIRC和临床样本的生物信息学分析；2）3D细胞培养和患者来源类器官(PDO)模型；3）LC-MS/MS脂质组学；4）免疫共沉淀(Co-IP)和体外乙酰化实验；5）自发肾癌小鼠模型和异种移植模型验证。

研究结果显示：

1. KAT2B作为脂代谢相关抑癌基因：通过油红O染色和甘油三酯检测筛选出KAT2B作为关键调控因子，临床样本证实其低表达与RCC进展和不良预后相关。

2. 抑制新生脂肪生成机制：KAT2B通过乙酰转移酶活性依赖的方式降低FASN表达，RNAi筛选证实FASN是其关键下游效应分子。

3. HDAC5乙酰化调控：质谱分析鉴定HDAC5 K726为KAT2B的作用位点，乙酰化修饰促进HDAC5核质穿梭。

4. 表观遗传级联反应：核内HDAC5/LSD1复合体破坏导致LSD1稳定性下降，增加H3K9me2抑制FASN转录。

5. 临床转化价值：FASN抑制剂TVB-2640对KAT2B低表达的RCC类器官和PDX模型显示显著治疗效果。

这项研究创新性地揭示了表观遗传调控因子KAT2B通过"乙酰化-核转运-蛋白复合体解聚"的三级调控模式抑制RCC脂代谢的新机制。特别重要的是，研究发现TET1介导的DNA甲基化是KAT2B沉默的主要原因，这为理解RCC表观遗传异质性提供了新视角。临床前实验证实，针对KAT2B低表达亚群的FASN靶向治疗策略具有转化医学价值，为RCC精准治疗提供了新型生物标志物和联合治疗靶点。该成果不仅深化了对肿瘤代谢重编程的认识，也为其他KAT2B低表达肿瘤（如乳腺癌和肺癌）的代谢干预提供了理论依据。