乳腺癌患者NK细胞中lncRNAs的失调：对自然杀伤细胞功能的影响机制研究

本研究针对乳腺癌患者自然杀伤(NK)细胞功能缺陷的免疫逃逸机制，通过lncRNA PCR阵列分析技术，首次系统鉴定了26个在乳腺癌患者外周血NK细胞中差异表达的lncRNAs（10个下调，16个上调）。研究发现PTENP1-AS、TSIX等关键lncRNAs通过染色质组织、X染色体失活等表观遗传调控机制影响NK细胞功能，为开发基于lncRNA的肿瘤免疫治疗新策略提供了重要理论依据。

　　

自然杀伤(NK)细胞作为先天免疫系统的关键效应细胞，在肿瘤免疫监视中发挥着举足轻重的作用。然而在乳腺癌患者中，NK细胞的抗肿瘤功能常常出现显著缺陷，这种免疫逃逸现象背后的分子机制尚未完全阐明。近年研究发现，长度超过200个核苷酸的长链非编码RNA(lncRNA)可通过表观遗传调控等多种方式影响基因表达，但在NK细胞中的功能研究仍属空白。

针对这一科学问题，开罗大学国家癌症研究所和德国开罗大学的研究人员开展了一项开创性研究。通过RT² QPCR lncRNA阵列技术，研究人员系统分析了84个lncRNAs在乳腺癌患者外周血NK细胞中的表达谱，相关成果发表在《Immunogenetics》期刊上。

研究采用的主要技术方法包括：从19例初诊乳腺癌患者和5名健康对照者外周血中分离高纯度(>95%)CD3^-CD56⁺ NK细胞；使用TRIzol法提取总RNA并通过琼脂糖凝胶电泳验证完整性；采用包含5个内参基因(ACTB、B2M等)的RT² QPCR阵列分析lncRNA表达；应用ToppGene Suite进行基因本体(GO)和功能富集分析。

研究结果显示：

"Twenty six lncRNAs are differentially expressed in NK cells from breast cancer patients"部分发现，与健康对照相比，乳腺癌患者NK细胞中共有26个lncRNAs存在显著差异表达，其中PTENP1-AS(下调3.7倍)、XIST(下调2.38倍)等10个lncRNAs显著下调，而HOTAIR(上调6.86倍)、CDKN2B-AS1(上调81.8倍)等16个lncRNAs显著上调。

"GO and functional enrichment analysis reveal four downregulated lncRNAs"部分表明，下调的lncRNAs主要参与染色质组织、基因表达的表观遗传调控等生物学过程。特别是XIST和TSIX(下调20倍)的异常表达提示X染色体失活(XCI)机制紊乱，可能影响NK细胞增殖。

"GO and functional enrichment analysis reveals 5 upregulated lncRNAs"部分指出，上调的lncRNAs如HOTAIR和CDKN2B-AS1与多梳抑制复合物2(PRC2)介导的表观沉默密切相关。CDKN2B-AS1可能通过吸附miR-181a影响NK细胞功能。

研究结论部分强调，这是首次系统揭示乳腺癌患者NK细胞中lncRNAs的异常表达谱。这些失调的lncRNAs通过调控染色质重塑、X染色体失活等表观遗传机制，可能显著削弱NK细胞的抗肿瘤功能。特别是HOTAIR、CDKN2B-AS1等lncRNAs与PRC2复合物的相互作用，为理解肿瘤微环境中NK细胞功能缺陷提供了新视角。该研究不仅填补了lncRNA在NK细胞功能调控中的知识空白，更为开发基于lncRNA的肿瘤免疫治疗策略奠定了重要理论基础，具有潜在的临床应用价值。