地中海贫血患者中吉尔伯特综合征的高发率值得早期识别与减少漏诊

本研究针对地中海贫血患者中普遍存在但易被忽视的吉尔伯特综合征(GS)共病现象，通过单中心队列研究揭示了UGT1A1基因变异导致的高未结合胆红素血症特征。研究人员发现68.18%的显著高胆红素血症患者携带UGT1A1变异，确立59.8μmol/L未结合胆红素作为诊断阈值（AUC=0.90），为临床鉴别诊断提供重要依据，可避免46.7%变异携带者不必要的降胆红素治疗。

　　

在遗传性血液疾病领域，地中海贫血与吉尔伯特综合征(Gilbert's syndrome, GS)的"双重打击"现象长期被临床忽视。地中海贫血患者由于红细胞脆性导致的慢性溶血，往往掩盖了UGT1A1基因缺陷引发的胆红素代谢障碍。这种诊断盲区导致近半数患者接受着本不必要的降胆红素治疗，而真正的致病机制——GS相关基因变异却被漏诊。更严峻的是，持续的高未结合胆红素状态可能加速胆结石形成，部分患者甚至在青少年时期就不得不接受胆囊切除术。

浙江中医药大学附属第一医院血液科的研究团队在《Annals of Hematology》发表的研究，首次系统揭示了这一临床难题。通过单中心队列研究，团队对22例伴有显著未结合胆红素升高（>18.6μmol/L）的地中海贫血患者进行UGT1A1基因测序，采用ROC曲线分析确立诊断阈值，并评估基因变异与胆结石发生的关联性。

研究主要采用三种关键技术：1）Sanger测序检测UGT1A1基因5个关键区域的变异；2）受试者工作特征(ROC)曲线分析确定未结合胆红素诊断阈值；3）回顾性分析胆囊超声检查结果评估胆结石发生率。所有数据采集均在临床稳定期完成，排除急性溶血、感染或近期输血等干扰因素。

研究结果

UGT1A1变异分布特征

在15例(68.18%)变异携带者中，检出p.G71R（外显子1）、p.P364L（外显子4）、p.Y468D（外显子5）、c.-3279T>G（PBREM区）和UGT1A1 * 28（TATA盒）五种变异。其中p.G71R占比最高达40%，6例为杂合状态，其余为纯合或复合杂合。

胆红素水平差异

变异组总胆红素(79.50 vs 40.60μmol/L)和未结合胆红素(71.60 vs 29.60μmol/L)显著高于野生型组，而结合胆红素无统计学差异。ROC分析显示未结合胆红素59.8μmol/L为最佳诊断界值，灵敏度达100%。

胆囊并发症

变异组46.7%患者并发胆结石（野生型组14.3%），3例18-50岁患者接受胆囊切除术。50%变异携带者接受苯巴比妥或熊去氧胆酸等降胆红素治疗。

讨论与意义

该研究首次系统证实UGT1A1变异是地中海贫血患者高胆红素血症的重要修饰因素。p.G71R等变异通过将UGT1A1酶活性降低至30-60%，导致胆红素结合障碍。研究提出的59.8μmol/L诊断阈值具有重要临床价值：当未结合胆红素超过此值时，应优先考虑GS共病而非单纯溶血加重。

临床实践中，该发现可避免两个极端：一方面防止将GS相关黄疸误判为溶血危象而过度治疗；另一方面提醒对变异携带者加强胆囊监测。值得注意的是，研究中71.4%的非变异患者为输血依赖型，而变异组仅33.3%，提示GS可能通过未知机制减轻输血需求，这为后续研究提供了新方向。

这项研究为完善地中海贫血综合管理提供了分子诊断依据，其创新性在于将遗传代谢病诊断思维引入血红蛋白病管理领域。未来需要扩大样本验证诊断阈值，并探索UGT1A1变异与铁过载、胆囊病变的具体作用机制。