SUMO化修饰在帕金森病中的新型生物标志物SUMO3与SEH1L的筛选鉴定及实验验证

本研究针对帕金森病(PD)发病机制中蛋白质翻译后修饰(PTMs)特别是SUMO化修饰(SUMOylation)的作用机制尚不明确的问题，通过整合多组学数据和机器学习方法，首次系统鉴定了SUMO3和SEH1L作为PD的新型生物标志物。研究发现SUMO3在PD患者中显著下调，并通过核孔通路和26S蛋白酶体介导的蛋白降解等途径参与PD病理过程。该研究为PD的早期诊断提供了新靶点，并为开发靶向SUMO化修饰的治疗策略提供了理论依据。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，全球患者人数已突破600万，在中国老龄化背景下更呈现爆发式增长。尽管α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集被认为是PD的核心病理特征，但调控这一过程的关键分子机制仍不明确。近年来，蛋白质翻译后修饰(PTMs)特别是小泛素样修饰(SUMOylation)在神经退行性疾病中的作用逐渐受到关注，然而其在PD中的具体调控网络和临床价值仍是未解之谜。

西安中医医院等机构的研究人员通过整合多组学分析和机器学习算法，首次从SUMO化修饰角度系统探索了PD的分子标志物。研究团队分析了GSE22491、GSE18838和GSE6631三个基因表达数据集，结合189个SUMO相关基因(SUMO-RGs)，采用LASSO回归、支持向量机递归特征消除(SVM-RFE)和Boruta算法等多种机器学习方法筛选关键分子，并通过RT-qPCR进行了实验验证。研究最终鉴定出SUMO3和SEH1L作为PD的新型生物标志物，相关成果发表在《Hereditas》杂志。

研究主要采用了差异表达分析、蛋白质互作网络(PPI)构建、机器学习特征筛选、反向传播(BP)神经网络建模、基因集富集分析(GSEA)、免疫浸润分析和分子对接等关键技术方法。样本来源于GEO数据库中的外周血单个核细胞(PBMC)和全血样本，包括PD患者和健康对照。

研究结果部分：

1. 差异表达分析：通过分析GSE22491数据集，鉴定出3,247个差异表达基因(DEGs)，其中428个上调，2,819个下调。与189个SUMO-RGs取交集获得25个候选基因。

2. 特征基因识别：通过PPI网络和MCODE插件分析，确定了7个特征基因，包括AURKB、NUP43、SUMO3等。GO分析显示这些基因显著富集于染色体凝聚等过程，KEGG分析显示与核质转运等通路相关。

3. 生物标志物鉴定：三种机器学习方法共同筛选出SUMO3和SEH1L作为关键生物标志物。在GSE22491和GSE18838数据集中，这两个基因在PD组均显著下调，ROC曲线下面积(AUC)均大于0.7。

4. 功能分析：GSEA显示SUMO3和SEH1L共同富集于snca到26S蛋白酶体介导的蛋白降解通路。免疫浸润分析发现它们与单核细胞等免疫细胞亚型存在显著相关性。

5. 实验验证：RT-qPCR证实SUMO3在PD患者中表达显著降低(P=0.0337)，SEH1L虽呈下降趋势但未达统计学意义。

6. 治疗预测：分子对接预测氰啶醇(Cianidanol)与SUMO3和SEH1L具有强结合能力，结合能分别为-7.8和-7.6 kcal/mol。

该研究首次系统鉴定了SUMO3和SEH1L作为PD的SUMO化修饰相关生物标志物，揭示了SUMO化修饰通过调控核孔功能和蛋白降解通路参与PD发病的新机制。特别值得注意的是，SUMO3的表达下调在多个数据集和实验验证中均得到证实，且与免疫微环境改变密切相关，这为理解PD的分子病理提供了新视角。研究提出的机器学习整合分析方法为复杂疾病的生物标志物筛选提供了范式，预测的靶向药物如氰啶醇为PD治疗开发指明了新方向。尽管SEH1L的临床意义还需更大样本验证，但该研究无疑填补了SUMO化修饰在PD研究中的知识空白，对推动PD的早期诊断和精准治疗具有重要意义。