吸烟行为与血浆孕酮浓度的性别分层研究：一项揭示无显著关联的多中心队列分析

这篇研究通过性别分层队列分析（747名男性和158名围绝经/绝经后女性），系统评估了吸烟行为与血浆孕酮（progesterone）浓度的关联。研究采用尼古丁依赖量表（FTND）、呼出气一氧化碳（CO）、血浆可替宁（cotinine）等多维度指标，在调整年龄、BMI、教育年限、酒精使用障碍筛查量表（AUDIT）评分等混杂因素后，发现吸烟状态及任何吸烟行为标记均未显著影响孕酮水平（p>0.003，Bonferroni校正）。该结果为物质使用障碍（SUD）研究中吸烟因素的干扰效应提供了重要循证依据。

　　

引言

吸烟作为全球可预防死亡的首要因素，其与性类固醇激素的关联备受关注。既往研究多聚焦雄激素和雌激素，而孕酮这一调控多巴胺（dopamine）和γ-氨基丁酸（GABA）系统的神经甾体，与成瘾行为的关联尚存争议。尤其值得注意的是，男性吸烟者占全球吸烟人口的36.7%，却从未被纳入孕酮研究。现有女性数据也呈现矛盾结论：部分研究报道吸烟者卵泡期孕酮降低，另一些则显示绝经后女性孕酮升高，但普遍存在样本量小（如N=16）、组间失衡（16 vs. 243）和方法学局限。

材料与方法

本研究基于德国"尼古丁对中枢神经系统影响"优先计划（SPP1226）的多中心数据，纳入严格筛选的受试者（排除精神疾病、药物干扰等因素）。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）定量血浆孕酮，检测灵敏度达0.15-40 ng/mL，批内批间变异系数分别为2.8%和9.5%。吸烟行为通过FTND量表、每日吸烟支数、吸烟包年（pack years）等主观指标，以及呼出CO（半衰期4.5-6小时）和血浆可替宁（半衰期10-30小时）等客观标志物多维度评估。统计模型调整年龄、BMI、教育年限等协变量，并采用Bonferroni校正多重检验（α=0.003）。

结果

队列特征：男性吸烟者较非吸烟者年龄更大（39.1 vs. 35.2岁，p<0.001）、BMI更高（25.8 vs. 25.1 kg/m²，p=0.019），但孕酮浓度无组间差异（0.421 vs. 0.420 ng/mL，p=0.918）。女性组同样未见显著差异（0.235 vs. 0.226 ng/mL，p=0.513）。

关键发现：

1. 吸烟状态：男性组虽出现名义显著性（p=0.031，η²=0.006），但效应量微弱且未通过校正阈值

2. 生物标志物：呼出CO（男性p=0.222，女性p=0.482）与血浆可替宁（男性p=0.060，女性p=0.878）均无显著关联

3. 行为量表：FTND评分（男性p=0.539）与吸烟渴求问卷（QSU）评分（女性p=0.546）同样阴性

年龄分层分析：将男性分为18-27岁、28-43岁、44-65岁三个亚组，仍未发现任何显著关联，印证主分析稳健性。

讨论

这项迄今最大规模的性别分层研究，通过严谨的方法学设计填补了关键空白：

• 男性数据首报：推翻"男性孕酮可能受吸烟影响"的假设，为后续SUD研究提供基线参考

• 混杂因素控制：首次系统校正AUDIT评分（男性吸烟者得分更高5.66 vs. 3.93，p<0.001），排除酒精干扰

• 测量优势：相比唾液检测，血浆孕酮数据更稳定；双生物标志物策略减少自我报告偏倚

值得注意的是，年龄与BMI在男性中显著负向关联孕酮浓度（均p<0.001），提示衰老和肥胖可能通过下丘脑-垂体-性腺轴（HPG axis）影响激素稳态，这为未来机制研究指明方向。

研究意义

在临床层面，该结果提示吸烟无需作为孕酮相关SUD研究的强制协变量。从公共卫生视角看，鉴于烟草使用障碍（TUD）与其他SUD的共病率高达2-4倍，本发现有助于精准解析孕酮在成瘾中的独立作用。未来研究可拓展至孕酮神经活性代谢物（如别孕烯醇酮）与吸烟行为的交互效应。