胸腺来源的NK细胞前体促进KIR+NKG2A? NK细胞生成及其在抗肿瘤免疫中的潜在应用

研究人员针对KIR+NKG2A? NK细胞（简称KIR-only细胞）发育起源不明的科学问题，通过单细胞测序和功能实验揭示了胸腺ILC1（thyILC1）作为其关键前体，并证实其胸腺依赖性发育路径。该研究为肿瘤免疫治疗提供了新型细胞来源，发表于《Science Advances》。

　　

在免疫系统中，自然杀伤细胞（NK细胞）是抵御病毒感染和肿瘤的第一道防线。其中，能够特异性识别单个HLA-I（人类白细胞抗原I类）分子下调的KIR⁺NKG2A^? NK细胞（简称KIR-only细胞）具有独特抗肿瘤潜力，但其发育起源长期未知。此前研究发现，循环先天淋巴样细胞1（cILC1）能分化为此类细胞，但cILC1的源头仍是谜团。

为解决这一难题，来自德国杜塞尔多夫大学医院（University Hospital Düsseldorf）的研究团队通过分析22例婴幼儿胸腺样本，结合单细胞测序和功能实验，首次鉴定出胸腺内存在一种新型ILC1样细胞——thyILC1。这类细胞不仅占胸腺先天淋巴细胞90%以上，更展现出强大的NK细胞前体（NKP）潜能，尤其在体外分化为KIR⁺NKG2A^? NK细胞的效率显著高于传统胸腺双阴性（DN）前体。进一步分析显示，thyILC1高表达NOTCH3、RAG1/2等T细胞发育相关基因，却因无法完成TCRβ链重组而转向NK细胞谱系。更关键的是，FOXN1基因缺陷患者（胸腺发育异常）体内cILC1几乎完全缺失，直接证实了thyILC1-cILC1的发育链条。

研究团队运用了多项关键技术：通过流式细胞术分选胸腺不同发育阶段细胞（包括DN、ISP和thyILC1）；采用OP9-DL1基质细胞共培养系统模拟微环境诱导NK细胞分化；结合bulk RNA-seq和单细胞转录组（scRNA-seq）解析分子特征；并利用FOXN1^het和完全DiGeorge综合征（cDG）患者队列验证胸腺依赖性。

主要研究结果包括：

1. thyILC1s是胸腺主导的先天淋巴细胞亚群：通过谱系标记（lin）组合鉴定出thyILC1（CD117^?CRTH2^?CD5⁺），其频率远超thyILC2/3和胸腺NK细胞（thyNK），且能高效分泌IFN-γ。

2. 独特的KIR⁺NKG2A^?分化偏向性：thyILC1在体外分化的NK细胞中，KIR⁺NKG2A^?亚群占比达13%（thyNK仅2.1%），且KIR受体覆盖HLA-C1/C2/Bw4全部配体。

3. 转录组定位介于DN与ISP阶段：scRNA-seq显示thyILC1高表达SOX4、PTCRA（preTCRα），与DN3共享RAG1/2特征，但缺乏CD34和TCRβ蛋白表达。

4. 临床证据支持胸腺依赖性：FOXN1^het患者cILC1选择性缺失，而cILC2/3和NK细胞正常，提示thyILC1是cILC1的非冗余来源。

这项研究颠覆了传统观点，提出胸腺不仅是T细胞的“摇篮”，还通过thyILC1分支参与塑造NK细胞受体库。其意义在于：

1. 理论层面：揭示胸腺微环境通过NOTCH3等信号指导KIR-only细胞发育，补全了NK细胞“分支发育”模型。

2. 临床转化：为基于KIR⁺NKG2A^? NK细胞的过继免疫治疗（如抗肿瘤或抗病毒）提供新型前体来源，尤其对克服肿瘤HLA-E/NKG2A免疫抑制轴具有潜在价值。

3. 疾病机制：为FOXN1缺陷等胸腺发育异常疾病的免疫表型提供新解释。

未来研究可进一步探索SOX4在thyILC1命运决定中的作用，以及如何优化体外扩增体系以满足临床需求。该成果为精准免疫治疗开辟了新路径。