综述：脂质代谢重编程在肿瘤相关巨噬细胞中的作用：功能极化与肿瘤免疫调节的关键驱动因素

（编辑推荐）本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过脂质代谢重编程（包括脂肪酸氧化FAO、胆固醇稳态和磷脂代谢）调控其M1/M2表型转化的分子机制，揭示了靶向TAMs代谢与免疫检查点抑制剂协同治疗的新策略，为肿瘤微环境（TME）免疫调控提供精准治疗思路。

　　

Macrophage polarization

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中具有高度可塑性，其极化状态受细胞因子网络精密调控。经典激活的M1型通过PI3K/AKT-NF-κB通路分泌IL-1β、IL-6等促炎因子发挥抗肿瘤作用；而IL-4/IL-13通过JAK-STAT6通路诱导M2型极化，促进血管生成和免疫抑制。值得注意的是，TAMs通常呈现M2样表型，通过分泌CCL18、TGF-β等分子构建免疫抑制性TME。

Lipid metabolism and macrophage polarization

脂质代谢重编程是TAMs功能调控的核心开关：

1. 脂肪酸代谢：M2型TAMs依赖脂肪酸β-氧化（FAO）获取能量，CPT1A介导的线粒体FAO增强促进精氨酸酶1（Arg1）表达；而M1型则通过HIF-1α上调糖酵解途径。

2. 胆固醇稳态：LXRs核受体调控ABCA1/G1介导的胆固醇外流，抑制TLR4-NF-κB通路从而减弱M1极化。肿瘤细胞通过分泌外泌体miR-25-3p抑制TAMs中ABCA1表达，导致胆固醇蓄积和IL-1β分泌增加。

3. 磷脂重塑：溶血磷脂酸（LPA）通过LPAR1-G_i信号激活YAP/TAZ通路，促进TAMs向促血管生成表型转化。临床样本显示，卵巢癌TAMs中PLD2表达与患者不良预后显著相关。

Conclusions and outlook

靶向TAMs脂质代谢的干预策略展现多重潜力：

• 小分子抑制剂：CPT1A抑制剂etomoxir可阻断FAO并促进M1转化

• 纳米递送系统：载有LXR激动剂GW3965的纳米颗粒显著提升PD-1抗体疗效

• 联合疗法：ACAT1抑制剂avasimibe与抗VEGF联用可协同抑制肿瘤转移

最新研究发现，TAMs通过外泌体miR-21-5p传递至CD8⁺ T细胞，诱导线粒体断裂和脂质过氧化，导致T细胞耗竭。这提示靶向TAMs-免疫细胞代谢串扰可能成为突破肿瘤免疫治疗瓶颈的新方向。