ACSS3通过Wnt/β-连环蛋白信号通路调控瘢痕疙瘩糖酵解的机制：生物信息学、机器学习与实验验证

这篇研究通过多组学分析揭示了ACSS3（乙酰辅酶A合成酶短链家族成员3）在瘢痕疙瘩（Keloid）中的关键作用，首次阐明其通过抑制Wnt/β-catenin信号通路调控糖酵解（Glycolysis）和成纤维细胞（KFs）活性的分子机制。结合机器学习与实验验证，提出ACSS3可作为瘢痕疙瘩治疗的潜在靶点，为代谢重编程（Metabolic Reprogramming）相关纤维化疾病提供新干预策略。

　　

Highlight

本研究首次揭示线粒体蛋白ACSS3通过Wnt/β-catenin通路调控瘢痕疙瘩糖酵解的关键机制，为纤维化疾病治疗提供新靶点。

数据收集与处理

从GEO数据库获取5个瘢痕疙瘩RNA微阵列数据集（GSE145725等）和单细胞RNA测序数据（GSE181316），平台包括Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array等。GSE7890含5例正常皮肤与5例瘢痕疙瘩样本，GSE92566含3例样本（具体数据见表S1）。

四组GEO数据集差异基因分析

对GSE145725等数据集标准化分析后（图2A-B），鉴定出536个差异表达基因（DEGs），其中262个上调、274个下调（图2C，表S6）。热图清晰展示基因表达模式（图2D）。

WGCNA分析

通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）揭示基因模块与临床特征的关联，发现ACSS3所在模块与糖酵解活性显著相关。

讨论

ACSS3作为线粒体代谢调控因子，其下调导致瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFs）糖酵解亢进。过表达ACSS3可抑制Wnt/β-catenin通路关键分子β-Catenin¹，逆转糖酵解酶（HK2/PFK1/PKM2）异常表达。分子动力学模拟筛选出靶向ACSS3的潜在药物。

结论

ACSS3-Wnt/β-catenin-糖酵解轴是瘢痕疙瘩形成的核心机制，该发现为开发精准疗法奠定基础。