三苯基膦-壳聚糖功能化二硫化钼纳米片递送艾乐司莫-铜(II)复合物增强铜死亡介导的癌症治疗

铜死亡(Cuproptosis)作为新发现的铜诱导细胞死亡途径，虽具抗癌潜力却受限于线粒体靶向性差和系统毒性。研究人员开发了线粒体靶向纳米平台EsCu@TCM，通过将艾乐司莫-铜(II)(EsCu)负载于三苯基膦-壳聚糖修饰的MoS2纳米片上，实现近红外(NIR)触发释放、高效光热转换及精准线粒体递送。该平台显著增强肿瘤抑制（体积减少至21.0%），激活铜死亡通路，为协同光热疗法与靶向治疗提供新策略。

　　

铜，这个在人体中微量存在的元素，近年来因其独特的细胞杀伤机制——铜死亡(Cuproptosis)而成为癌症治疗的新星。铜死亡通过铜离子直接作用于线粒体呼吸链，诱发不可逆的细胞崩溃。然而，如何让铜精准抵达肿瘤细胞的"能量工厂"线粒体，同时避免伤及正常组织，成为科学家们亟待解决的难题。传统铜离子载体缺乏靶向性，系统毒性高，且铜离子在体内易被铜转运蛋白ATP7A外排，导致治疗效果大打折扣。

针对这一系列挑战，国内研究人员设计了一种智能纳米"特洛伊木马"——EsCu@TCM。该平台以二维材料二硫化钼(MoS₂)为基底，表面修饰三苯基膦(TPP)和壳聚糖，形成兼具线粒体靶向性和生物相容性的纳米载体。其核心创新在于搭载了抗癌药物艾乐司莫(Elesclomol)与铜的复合物EsCu，通过近红外光控释放实现时空精准治疗。相关成果发表在《Biologicals》上，为铜死亡疗法与光热治疗的协同应用开辟了新路径。

研究团队运用三大关键技术：1) 溶剂法制备TPP-壳聚糖修饰的MoS₂纳米片；2) 紫外光谱和X射线光电子能谱验证EsCu负载；3) 建立裸鼠移植瘤模型评估体内疗效。通过激光共聚焦显微镜追踪纳米颗粒的线粒体定位，采用JC-1探针检测线粒体膜电位变化，并借助Western blot分析铜死亡标志蛋白FDX1和DLAT的表达模式。

纳米平台的构建与表征

透射电镜显示MoS₂纳米片呈典型层状结构，粒径约150nm。表面修饰使Zeta电位由-28.4mV转为+16.3mV，增强细胞摄取。载药量达19.3%，808nm激光照射下光热转换效率达41.7%，实现药物可控释放。

线粒体靶向与铜蓄积

TPP修饰使纳米颗粒在4T1细胞线粒体的富集率提升2.8倍。电感耦合等离子体质谱显示，EsCu@TCM组细胞内铜含量是游离EsCu的3.2倍，且ATP7A蛋白表达下降62%，有效阻断铜外排。

铜死亡机制验证

EsCu@TCM+L组使线粒体ATP产量骤降至对照组的21.9%，诱发典型的铜死亡特征：脂酰化酶DLAT发生寡聚化，铁氧还蛋白FDX1表达下调47%。流式细胞术显示凋亡率较游离药物提高3倍，证实协同增强效应。

体内抗肿瘤效果

在4T1荷瘤小鼠中，EsCu@TCM经尾静脉注射后，近红外激光照射使肿瘤部位温度升至52°C。治疗21天后，肿瘤体积缩小79%，免疫组化显示DLAT寡聚化程度与铜离子沉积呈正相关，且主要脏器未见明显毒性。

这项研究创新性地将无机纳米材料与铜死亡诱导剂结合，通过三重作用机制——光热消融、铜离子线粒体靶向和ATP7A抑制，实现了"1+1+1>3"的治疗效果。特别值得注意的是，TPP修饰不仅解决