Aurora B激酶通过协同稳定肌球蛋白II和波形蛋白维持有丝分裂细胞球形形态的分子机制

本研究揭示了Aurora B激酶在有丝分裂前期通过双重调控机制维持细胞球形形态：一方面通过磷酸化肌球蛋白轻链激酶(MLCK)抑制肌球蛋白II活性，另一方面通过磷酸化波形蛋白(vimentin)稳定皮质区肌动蛋白架构。该发现阐明了高迁移性细胞有丝分裂形态维持的关键机制，为靶向治疗提供了新策略。

　　

细胞在进入有丝分裂时会经历显著的形态变化，其中最引人注目的就是"变圆"过程。这种从扁平到球形的转变并非简单的物理现象，而是精密调控的生物学事件，对确保染色体正确分离至关重要。然而长期以来，科学家们对细胞如何在纺锤体组装检查点期间维持这种短暂球形状态的机制知之甚少。中国科学技术大学附属第一医院消化内科和中国科学技术大学细胞动力学教育部重点实验室的研究团队在《Journal of Molecular Cell Biology》发表的研究，揭开了这一过程的神秘面纱。

研究团队发现，在高度移动的肿瘤细胞中，Aurora B激酶发挥着"形态守护者"的关键作用。这项研究犹如解开了一个精密的机械钟表，揭示了细胞如何通过协调微管、肌动蛋白和中间纤维三大细胞骨架系统的相互作用，在分裂过程中维持完美的球形形态。这种形态稳定性对避免染色体错误分离和后续的基因组不稳定性具有决定性意义，而后者正是癌症等疾病的典型特征。

研究人员主要运用了以下关键技术：活细胞成像追踪有丝分裂动态、磷酸化蛋白质组学分析、基因敲除与突变体构建、免疫共沉淀验证蛋白互作、以及多种特异性抑制剂处理。特别值得注意的是，研究团队建立了包含多种乳腺癌细胞系的模型系统，通过比较不同迁移特性细胞的反应，揭示了波形蛋白表达水平与皮质稳定性的相关性。

【Concurrent disrupting astral microtubules and Aurora B induces dramatic membrane blebbing during prometaphase】

研究发现，单独抑制星状微管或Aurora B激酶都不会显著影响有丝分裂细胞的圆形形态，但两者同时抑制会导致细胞出现剧烈的膜起泡和持续变形。通过定量分析细胞圆形度，证实约90%的联合处理细胞出现严重变形。特别值得注意的是，仅5 nM浓度的长春碱（足以破坏星状微管但保留纺锤体微管）与Aurora B抑制剂联合就足以诱导变形，说明星状微管在这一过程中的特异性作用。

【Rounding cortex disruption causes mitotic exit with whole chromosomes in micronucleus】

皮质稳定性破坏导致严重后果：活细胞成像显示，变形细胞中的染色体远离主染色体群，最终形成含有完整染色体的微核。免疫荧光证实这些微核确实包含染色体，定量分析显示联合处理使微核形成率显著增加。这一发现将皮质不稳定性与染色体不稳定性直接联系起来，为理解肿瘤发生提供了新视角。

【Asymmetric redistribution of actomyosin leads to morphological deformation following Aurora B and astral microtubule inhibition in mitotic cells】

机制研究表明，Aurora B和星状微管抑制导致肌动蛋白和肌球蛋白II（MYH9）在皮质区不对称分布。活细胞成像显示肌球蛋白II在变形部位异常积累，而肌球蛋白抑制剂Blebbistatin或MLCK抑制剂ML-7都能阻止变形发生。Western blot证实ML-7处理降低了肌球蛋白轻链(pS19-MLC)的磷酸化水平，说明Aurora B通过调控MLCK活性来维持皮质稳定性。

【Aurora B regulates actin distribution and myosin activity by phosphorylating vimentin and MLCK, respectively】

磷酸化蛋白质组学分析揭示了Aurora B抑制后的关键变化：MLCK靶标基序的磷酸化上调，而肌动蛋白调控通路显著改变。通过筛选肌动蛋白互作组，发现波形蛋白是Aurora B的作用靶点，免疫共沉淀证实两者在分裂期存在相互作用。值得注意的是，低波形蛋白表达的MCF-7和T47D细胞在联合处理后保持球形，而高表达的MDA-MB-231等细胞则出现显著变形，提示波形蛋白水平决定细胞对皮质不稳定的敏感性。

【Vimentin interaction controls actomyosin distribution and rounding morphology of mitotic cells】

进一步研究发现，Aurora B通过磷酸化波形蛋白Ser73位点调控其纤维组装。突变体实验显示，S73A突变导致波形蛋白形成异常束状结构并诱发细胞变形，而磷酸模拟突变体S25/47/73E则能恢复正常形态。这些结果阐明Aurora B通过时空特异性磷酸化不同底物，在前中期抑制而在后期激活肌球蛋白II活性，实现对细胞形态的精确调控。

研究结论与讨论部分指出，这项研究揭示了Aurora B激酶在维持有丝分裂细胞形态中的双重调控机制：通过磷酸化MLCK抑制肌球蛋白II活性，同时通过磷酸化波形蛋白Ser73维持皮质肌动蛋白架构。这种协调作用在表达波形蛋白的高迁移性细胞中尤为关键，而在上皮来源细胞中则不明显。这一发现不仅完善了对有丝分裂调控的认识，更重要的是为靶向治疗提供了新思路：联合使用微管毒物和Aurora B抑制剂可能选择性靶向经历上皮-间质转化(EMT)的肿瘤细胞。此外，诱导产生的微核可能激活cGAS-STING免疫通路，为联合免疫治疗创造了条件。研究还提出了一个整合性的理论框架：星状微管、Aurora B介导的波形蛋白磷酸化和肌球蛋白抑制三者协同，构成了维持有丝分裂球形形态的"三重保障"系统。这一发现为理解细胞力学调控与细胞周期进程的耦合机制提供了重要线索。