"靶向递送抗铁死亡疗法：突破复苏后心肌功能障碍治疗瓶颈的纳米载体研究"

本研究针对复苏后心肌功能障碍(PRMD)这一临床难题，创新性地开发了具有活性/被动双重靶向功能的纳米载体系统(APTD@Fer-1 NPs)。西南交通大学材料科学与工程学院团队通过构建ROS响应型(被动靶向铁死亡区域)和心肌靶向(IMTP修饰)的纳米递送系统，成功解决了铁死亡抑制剂Fer-1的水溶性差、稳定性低等临床应用瓶颈。实验证实该纳米平台能显著改善大鼠模型的心脏功能、抑制氧化应激和炎症反应，并通过单次给药即可达到持续治疗效果，为PRMD的精准治疗提供了新策略。研究成果发表于《iScience》。

　　

心脏骤停患者即使成功复苏，仍有高达68%会出现复苏后心肌功能障碍(PRMD)，这成为影响患者生存预后的主要瓶颈。传统观点认为PRMD与缺血再灌注损伤、全身炎症反应等有关，但最新研究发现铁死亡(Ferroptosis)这一新型细胞死亡方式在其中扮演关键角色。虽然铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)在抑制铁死亡方面效果显著，但其极差的水溶性和不稳定性严重限制了临床应用。更棘手的是，现有给药方式多需腹腔注射和预防性给药，这在争分夺秒的急救场景中几乎不可行。

西南交通大学材料科学与工程学院Tao Jin、Qing He团队创新性地将纳米技术与靶向治疗理念相结合，开发出具有双重靶向功能的纳米递送系统。研究人员设计的心肌靶向肽(IMTP)修饰的聚乙二醇-聚丙烯硫醚(PEG-b-PPS)纳米载体(APTD@Fer-1 NPs)，既可通过IMTP主动靶向缺血心肌，又能利用PPS的ROS响应特性在铁死亡区域智能释放药物。这种"双管齐下"的策略完美解决了Fer-1的递送难题。

研究采用的核心技术包括：1) 通过核磁共振和透射电镜表征纳米载体特性；2) 建立缺氧/复氧(H/R)细胞模型和大鼠心脏骤停/心肺复苏(CPR)模型；3) 利用小动物超声心动图评估心功能；4) 通过Western blot检测铁死亡标志物GPX4等蛋白表达；5) 采用ELISA检测血清炎症因子水平。

纳米载体表征

成功合成PPS₆₀-PEG₄₅-COOH聚合物，载药纳米颗粒呈规则球形，粒径约156.1 nm。在10 mM H₂O₂条件下，6小时内药物释放率可达74%，展现出良好的ROS响应特性。

体外细胞实验

在H9c2心肌细胞缺氧/复氧模型中，APTD@Fer-1 NPs较游离Fer-1表现出更强的细胞保护作用，能显著降低乳酸脱氢酶(LDH)释放，抑制铁死亡标志物Ptgs2 mRNA表达，同时恢复超氧化物歧化酶(SOD)活性。

体内安全性评估

纳米载体溶血率<5%，连续7天给药未引起实验动物体重、血常规及肝肾功能异常，主要脏器病理切片未见明显损伤，证实了该递送系统的生物相容性。

靶向性验证

离体荧光成像显示，IMTP修饰使纳米颗粒在心脏的富集量较非靶向组提高300倍，同时减少了肝脏和肾脏的非特异性蓄积。

治疗效果评估

在CPR大鼠模型中，单次静脉注射APTD@Fer-1 NPs即可：1) 显著改善72小时生存率(与每日给药组相当)；2) 恢复心输出量(CO)和射血分数(EF)；3) 抑制心肌组织4-羟基壬烯醛(4-HNE)等脂质过氧化产物积累；4) 上调谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达；5) 减轻心肌纤维化。

这项研究的意义在于：首次将铁死亡调控与纳米靶向技术相结合应用于PRMD治疗，突破了传统Fer-1给药的时空限制。创新的"活性-被动"双重靶向策略不仅提高了药物递送效率，还通过ROS响应释放实现了精准给药。更重要的是，该平台支持静脉注射和单次给药，极大提升了临床转化可行性，为心脏骤停等急危重症的治疗提供了新思路。研究提出的纳米平台设计理念，也可拓展至其他与铁死亡相关的疾病治疗领域。