螺旋扭曲3,6-咔唑基卟啉类化合物的构象调控与光热应用研究

研究人员通过N-取代基调控策略，实现了3,6-咔唑基八卟啉和十二卟啉的选择性合成，揭示了溶剂驱动的动力学与热力学构象控制机制。其中单钯(II)配合物(10)表现出独特的NNCC-Pd配位模式，在近红外(NIR)生物窗口展现出高效光热转换性能，为肿瘤光热诊疗提供了新型分子工具。

　　

在生物医学和材料科学领域，具有近红外(NIR)响应特性的卟啉类化合物因其独特的光物理性质备受关注。然而，大环卟啉衍生物存在构象不稳定、合成可控性差等瓶颈问题，特别是螺旋扭曲拓扑结构（如莫比乌斯带和8字形构象）的精准调控仍具挑战性。传统金属配位模式单一化也限制了这类分子在光热治疗(PTT)中的应用潜力。

四川大学华西医院的研究团队在《Nature Communications》发表研究，通过N-取代基（H/Me/Boc）精准调控3,6-咔唑前体的缩合路径，成功构建了系列新型卟啉类化合物。研究采用改良Rothemund缩合法合成目标分子，结合变温核磁共振(VT-NMR)和单晶X射线衍射解析构象动态，通过密度泛函理论(DFT)计算能垒差异，并利用纳米包载技术（DSPE-mPEG₂₀₀₀）实现生物相容性改造。关键实验技术包括手性高效液相色谱分离、圆二色谱(CD)表征、光热转换效率(η)测定以及小鼠肝癌模型(HepG2)的体内外疗效评估。

研究结果揭示：

1. 构象多样性控制：八卟啉体系存在两种8字形构象（6-1A/8-1A）和半扭曲莫比乌斯构型（6-2B），其中吡啶溶剂通过N-H···N氢键稳定莫比乌斯形态；十二卟啉则呈现热力学控制的双螺旋(7)和三明治结构(9)。

2. 非常规金属配位：含Boc基团的八卟啉(8-2)与Pd(OAc)₂反应生成单钯配合物10，其NNCC-Pd配位模式包含罕见羧基配体（Pd-C距离2.287 ?），晶体结构显示该构象具有持久手性稳定性（ΔG₂₉₈^?=23.4 kcal mol^-1）。

3. 光热性能突破：配合物10在660/808 nm激光照射下分别实现62.7%/34.5%的光热转换效率，其纳米制剂(10@DSPE)在体内实验中使肿瘤温度升高16.6℃（808 nm），完全抑制肿瘤生长且无系统毒性。

这项研究的重要意义在于：

1. 提出"N-取代基效应"新策略，为复杂卟啉骨架的定向合成提供普适性方法；

2. 发现溶剂-构象-手性光学性质的关联规律，最大吸收不对称因子(|g_abs|)达0.0164；

3. 开发出兼具近红外II区(650-850 nm)吸收和高效非辐射衰减特性的金属配合物，推动光热诊疗剂向分子精准设计方向发展。研究建立的"结构调控-性能优化-生物应用"全链条研究范式，为功能性大环化合物的开发树立了新标杆。