β2整合素机械信号解耦T细胞增殖分化：干细胞样CAR-T细胞治疗实体瘤新策略

来自中国的研究团队在CAR-T细胞治疗实体瘤领域取得重要突破。通过3D纤维蛋白凝胶激活β2整合素-14-3-3ζ-YAP-MafG信号轴，成功解耦T细胞增殖与分化程序，获得具有干细胞特性（表达NANOG/SOX2/TCF1）的CAR-T细胞。这些干细胞样CAR-T细胞在乳腺癌、胰腺癌和脑癌模型中展现出持久抗肿瘤活性，为实体瘤免疫治疗提供新思路。

　　

在T细胞受体(TCR)信号传导下游，增殖与分化程序通常相互关联以维持稳态，但这种生物学特性也导致体外制备的嵌合抗原受体(CAR)T细胞质量欠佳。最新研究发现，基于纤维蛋白基质的机械信号可解耦这两个程序：当T细胞在3D纤维蛋白凝胶中培养时，基质激活β₂整合素并招募14-3-3ζ蛋白，促使Yes相关蛋白(YAP)磷酸化失活。有趣的是，YAP失活会解除其对转录因子MafG的抑制，进而激活包括NANOG、SOX2和TCF1在内的干性基因表达网络。

这些具有干细胞特性的CAR-T细胞(stem-CAR)展现出三重优势：在体外实验中保持持久杀伤活性；在乳腺癌、胰腺癌和脑癌等实体瘤模型中高效浸润肿瘤组织；最重要的是解决了传统CAR-T细胞在实体瘤微环境中容易耗竭的难题。该研究不仅揭示了机械信号通过β₂整合素-14-3-3ζ-YAP-MafG轴调控T细胞命运的新机制，更开创性地建立了基于3D培养的干细胞样CAR-T细胞制备平台，为突破实体瘤免疫治疗瓶颈提供了革命性解决方案。