C57BL/6J小鼠模型精准模拟子宫内膜异位症纤维化及炎症病理机制的研究

为解决子宫内膜异位症(ENDO)动物模型纤维化特征缺失的问题，研究人员通过对比C57BL/6J、BALB/c和瑞士白化鼠三种近交系小鼠，建立了一种能同时重现炎症和纤维化病理的ENDO模型。该模型证实C57BL/6J小鼠具有最高的病变发生率(92.85%)和显著的EMT(上皮-间质转化)驱动纤维化特征，为研究ENDO发病机制及抗纤维化治疗提供了理想平台。

　　

子宫内膜异位症(Endometriosis, ENDO)作为一种困扰全球约1.9亿育龄妇女的慢性炎症性疾病，其最棘手的病理特征——纤维化，却长期在动物模型中难以准确复现。这种"缺失的拼图"严重阻碍了针对ENDO纤维化机制的深入研究。更令人担忧的是，现有模型往往只关注早期病变形成，而忽视了人类ENDO中持续进展的纤维化过程，这使得许多潜在抗纤维化疗法的临床前评估陷入困境。

针对这一关键科学难题，卡斯特尔巴医学院生殖科学系生殖生物学分部的Megha Anchan团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。研究人员创新性地采用同系小鼠子宫组织腹腔移植技术，系统比较了C57BL/6J、BALB/c和瑞士白化鼠三种常用近交系小鼠的建模效果。结果发现，C57BL/6J小鼠不仅展现出92.85%的最高病变诱导率，其病变组织更呈现出与人类ENDO高度相似的进行性纤维化特征，包括显著的胶原沉积、Col1A1表达上调以及典型的EMT分子标志物变化。

研究主要采用了以下关键技术：通过腹腔注射子宫片段建立ENDO模型；行为学测试(洞穴实验、电子von Frey机械痛测试、旷场实验)评估疼痛和焦虑样行为；流式细胞术分析腹膜液巨噬细胞极化；Masson三色染色和普鲁士蓝染色分别定量纤维化和铁沉积；免疫组化检测Ki67、CD31等标志物；qRT-PCR和Western blot分析EMT相关分子表达。

行为学改变提示疼痛和焦虑

所有ENDO小鼠均表现出显著的行为学改变：洞穴实验中饲料挖掘量减少50-80%，电子von Frey测试显示机械痛阈降低，旷场实验则揭示探索行为减少和焦虑样行为增加。这些变化与临床ENDO患者的慢性盆腔疼痛症状高度吻合。

C57BL/6J展现最优建模效果

模型成功率呈现明显品系差异：C57BL/6J(92.85%) > BALB/c(83.33%) > 瑞士白化鼠(64.28%)。C57BL/6J病变组织同时表现出最显著的雌激素依赖性特征，血清雌二醇水平显著升高(p<0.01)。

病理特征再现人类ENDO

H&E染色证实所有品系病变均含典型子宫内膜腺体和基质，但C57BL/6J表现出更活跃的细胞增殖(Ki67+细胞占65.18%)、血管生成(CD31+区域达15.68%)和巨噬细胞浸润(F4/80+细胞占41.67%)。

品系特异性免疫反应

流式分析发现C57BL/6J腹膜液存在平衡的M1/M2巨噬细胞群(26.5% vs 27.2%)，血清IL-6显著升高；而BALB/c以TNF-α升高为特征，瑞士白化鼠免疫反应较弱。这种差异提示不同遗传背景导致免疫应答异质性。

纤维化特征显著

Masson三色染色显示C57BL/6J胶原沉积面积占比达69.95%，显著高于瑞士白化鼠(57.47%)(p<0.05)。病变组织同时表现铁沉积和Col1A1蛋白水平升高，模拟了人类ENDO慢性出血导致的纤维化微环境。

EMT驱动纤维化

C57BL/6J病变呈现经典EMT特征：E-cadherin下调0.52倍，N-cadherin上调1.59倍，S100A4激增42.66倍。免疫组化显示α-SMA(17.41%)、Nestin(8.28%)和细胞角蛋白(10.08%)共表达，Western blot证实Snail蛋白表达增加，与人类ENDO纤维化病变分子特征高度一致。

该研究通过系统性比较首次明确C57BL/6J是模拟ENDO纤维化的最佳小鼠模型，其价值体现在三个方面：首先，解决了现有模型纤维化特征缺失的关键瓶颈；其次，建立的评价体系(如图9所示的交通灯评级系统)为后续研究提供标准化参考；最重要的是，该模型能同时重现炎症和纤维化这两个ENDO核心病理特征，为阐明EMT在ENDO纤维化中的作用机制及开发靶向治疗策略提供了不可替代的研究平台。

未来研究可在此基础上进一步探索局部雌激素代谢与纤维化的关系，或利用该模型筛选特异性抑制EMT过程的抗纤维化药物。这项研究标志着ENDO动物模型开发从单纯追求病变形成到精准模拟复杂病理特征的范式转变，为攻克这一困扰全球女性的重大生殖健康难题迈出关键一步。