新型钛(IV)金属环配合物的体外抗增殖评价及其在HeLa和MCF7细胞系中的作用机制研究

本研究针对铂类抗癌药物副作用大、易产生耐药性等问题，设计合成8种新型六配位钛(IV)金属环配合物(TiC1-TiC8)，通过光谱学、分子对接和DFT计算系统评价其DNA/BSA结合特性及抗癌活性。结果表明TiC2和TiC8对宫颈癌HeLa细胞具有显著选择性毒性(IC50分别为12.61和14.77 μM)，通过诱导细胞周期阻滞和ROS生成发挥抗癌作用，为开发非铂类金属抗癌药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临铂类药物毒副作用大、易产生耐药性等挑战。作为铂类药物的替代选择，钛(IV)配合物因其独特的作用机制和较低的交叉耐药性备受关注。然而，早期开发的钛化合物如二氯二茂钛(titanocene dichloride)因水溶性差、水解稳定性低等问题未能通过临床试验。这促使科学家们不断探索新型钛配合物的设计与合成，以期开发出更具临床应用潜力的抗癌药物。

印度卡纳塔克大学的研究人员通过将乙酰丙酮(acac)、酚衍生物与4-溴-2-(((2-羟基-4-甲基苯基)亚氨基)甲基)苯酚配体(L1)配位，成功合成8种新型六配位钛(IV)配合物(TiC1-TiC8)。通过核磁共振(NMR)、紫外-可见光谱(UV-Vis)、电喷雾电离质谱(ESI-MS)等技术对配合物进行表征后，研究人员系统研究了这些配合物与DNA和牛血清白蛋白(BSA)的相互作用机制，并评估了其体外抗肿瘤活性。相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究采用紫外-可见光谱滴定、荧光猝灭实验和分子对接技术分析配合物与CT-DNA/BSA的结合特性；通过MTT法测定细胞毒性；借助AO/EB双染色、流式细胞术和DCFH-DA染色探究细胞凋亡机制。实验选用人宫颈癌HeLa细胞、乳腺癌MCF7细胞和正常HEK-293细胞作为模型。

合成与表征

所有配合物在无水条件下合成并经多种光谱技术确认结构。核磁共振氢谱(1H NMR)显示羟基信号消失，证实配体通过去质子化与钛中心配位。红外光谱中430-495 cm^-1的新峰证实了Ti-O键形成。

DNA/BSA相互作用研究

紫外滴定显示配合物与CT-DNA通过沟槽结合作用，其中TiC2结合常数最高(K_b=5.54×10⁵ M^-1)。荧光猝灭实验表明配合物能置换EB-DNA中的EB分子，证实其DNA结合能力。同步荧光光谱显示配合物主要作用于BSA的色氨酸残基附近，改变蛋白质微环境极性。

抗肿瘤活性评价

MTT实验显示TiC2和TiC8对HeLa细胞具有选择性毒性(IC₅₀分别为12.61和14.77 μM)，且对正常HEK-293细胞无明显毒性。AO/EB双染色证实这两种配合物能诱导细胞凋亡，流式细胞术分析表明其通过阻滞细胞周期于S/M期发挥作用。DCFH-DA检测显示配合物处理组ROS水平显著升高(TiC8荧光强度达92 a.u.)，提示氧化应激可能是其抗癌机制之一。

这项研究成功开发了一系列结构新颖的钛(IV)配合物，其中TiC2和TiC8展现出优异的抗癌活性和选择性。分子水平研究揭示了这些配合物通过沟槽结合方式与DNA相互作用，并能特异性结合血清白蛋白，这为其体内递送提供了可能。不同于传统铂类药物，这些钛配合物通过诱导ROS生成和细胞周期阻滞发挥抗癌作用，为克服铂类耐药性提供了新思路。研究结果为开发高效低毒的非铂类金属抗癌药物奠定了重要基础，特别是对宫颈癌治疗具有潜在临床应用价值。