创新纳米结构脂质颗粒负载夹竹桃素与丁香油结合壳寡糖靶向改善他克莫司诱导的肾毒性研究

本研究针对免疫抑制剂他克莫司(FK506)临床应用中的严重肾毒性问题，开发了一种创新口服纳米递送系统。研究人员通过超声乳化法制备了负载夹竹桃素(APO)和丁香油(CO)的纳米结构脂质载体(NSLC)，并采用壳寡糖(CTOS)进行功能化修饰。该研究证实优化配方F4具有63.85%的包封率和123 nm粒径，能显著改善FK506诱导的大鼠急性肾损伤模型中的肾功能指标，为移植患者提供了一种新型植物药联合纳米技术的肾保护策略。

　　

免疫抑制剂他克莫司(FK506)是器官移植后抗排斥治疗的核心药物，但其引发的肾毒性严重限制了长期疗效。据统计，药物性肾毒性占住院老年患者急性肾损伤(AKI)病例的66%，其中FK506通过激活NADPH氧化酶(NOX)通路产生活性氧(ROS)是主要致病机制。面对这一临床难题，曼苏拉大学药学院的研究团队创新性地将三种天然活性成分——具有NOX抑制作用的夹竹桃素(APO)、富含抗氧化成分的丁香油(CO)以及具有肾保护特性的壳寡糖(CTOS)整合到纳米递送系统中，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究采用超声乳化法制备纳米结构脂质载体(NSLC)，通过差示扫描量热法(DSC)筛选脂质比例，并建立FK506诱导的SD大鼠AKI模型进行验证。关键实验技术包括：动态光散射测定纳米颗粒特性、透射电镜(TEM)观察形貌、Franz扩散池进行体外释放实验，以及通过血清肌酐(Scr)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)等生物标志物评估肾损伤程度。

表征与优化APO负载NSLCs

优化配方F4由70%固体脂质(Gelucire 43/01)和30%液体脂质(CO)组成，呈现123±2.21 nm粒径和-28 mV zeta电位。透射电镜显示球形纳米颗粒：

傅里叶变换红外光谱(FT-IR)证实药物成功包载，DSC分析显示APO晶体结构转变为无定形态。体外释放实验显示pH依赖性缓释特性，6个月稳定性试验证实冷藏条件下制剂参数无显著变化。

体内肾保护效应

在FK506诱导的AKI大鼠模型中，APO-NSLCs治疗组较纯APO组显著改善多项指标：血清肌酐(0.65 vs 0.83 mg/dL)、肾损伤分子-1(KIM-1)(79.25 vs 119.25 pg/mL)。组织病理学显示：

该效果归因于NSLCs的肾靶向性（负电荷规避肾小球基底膜排斥）及APO-CO-CTOS三联作用：APO抑制NOX4活性降低ROS生成，CO中丁香酚清除自由基，CTOS调节炎症因子。

这项研究开创性地将植物活性成分与纳米技术相结合，解决了APO水溶性差(2 mg/mL)和口服生物利用度低(10%)的瓶颈。通过精确调控纳米载体的理化性质（粒径<200 nm、负表面电荷），实现了肾脏靶向蓄积，为临床防治CNI类药物肾毒性提供了新思路。未来研究可进一步探索该递送系统在其他氧化应激相关肾病（如糖尿病肾病）中的应用潜力。