靶向MCP-1/CCR2轴调控M2型巨噬细胞极化：弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新策略

本研究针对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者对R-CHOP方案耐药难题，揭示了肿瘤微环境中MCP-1/CCR2信号轴通过招募单核细胞并诱导M2型巨噬细胞极化促进肿瘤进展的机制。安徽医科大学团队通过临床样本分析结合体内外实验证实，CCR2拮抗剂可阻断该轴功能，抑制M2极化并增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫，为DLBCL靶向治疗提供新思路。论文发表于《Scientific Reports》。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为最常见的非霍奇金淋巴瘤，尽管R-CHOP方案将治愈率提升至60-70%，但仍有30-40%患者面临复发耐药困境。肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过M2型极化促进免疫逃逸的现象日益受到关注，而MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)/CCR2(C-C趋化因子受体2)轴被认为是调控这一过程的关键开关。安徽医科大学第一附属医院和第二附属医院的研究团队通过多维度研究，首次系统阐明了该轴在DLBCL中的促瘤机制，并验证了CCR2拮抗剂的治疗潜力，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究团队运用了以下关键技术：1) 对143例DLBCL组织进行MCP-1、CD68(泛巨噬细胞标记)和CD163(M2标记)免疫组化分析；2) 通过流式细胞术检测82例患者外周血CD14⁺CCR2⁺单核细胞比例；3) 建立THP-1/U937单核细胞与DLBCL细胞系共培养体系，采用CCR2拮抗剂干预；4) 构建BALB/c小鼠A20淋巴瘤移植瘤模型进行体内验证。

免疫组化揭示临床关联性

在143例DLBCL组织中发现75.5%存在MCP-1高表达，且与CD68(r=0.458)、CD163(r=0.494)表达呈正相关。高表达组患者具有更差的ECOG评分、更多结外病灶和更高IPI评分，且总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著缩短。值得注意的是，在R-CHOP治疗亚组中，MCP-1高表达仍能预测不良预后。

外周血单核细胞特征

对32例初诊患者分析显示，其CD14⁺CCR2⁺单核细胞比例显著高于健康志愿者，且与血浆MCP-1浓度呈正相关。化疗后该比例下降，但复发患者又回升至最高水平，提示该群体可作为动态监测指标。

体外机制解析

Transwell实验证实DLBCL细胞分泌的MCP-1通过CCR2介导单核细胞趋化，50μM CCR2拮抗剂可使THP-1细胞迁移减少63%。共培养体系中，肿瘤条件培养基使M2标记CD206表达升高2.1倍，而拮抗剂处理组显著逆转此效应。Western blot显示该过程涉及Stat3/Stat6/Akt通路磷酸化激活。

动物模型验证疗效

在A20淋巴瘤小鼠模型中，20mg/kg CCR2拮抗剂每两日腹腔注射使肿瘤体积缩小58%。流式分析显示治疗组肿瘤内F4/80⁺CD206⁺ M2巨噬细胞减少41%，而CD8⁺T细胞增加2.3倍，二者呈现显著负相关。免疫组化进一步验证了这种免疫微环境重塑。

这项研究首次阐明DLBCL中MCP-1/CCR2-M2巨噬细胞轴的双重作用机制：既直接促进肿瘤进展，又通过抑制CD8⁺T细胞功能介导免疫逃逸。Zhao-Feng Wen等研究者提出的CCR2靶向干预策略，突破了传统化疗局限，为开发DLBCL免疫微环境调控疗法提供了理论依据。特别值得注意的是，该研究建立的CD14⁺CCR2⁺单核细胞动态监测体系，为临床疗效评估提供了新思路。这些发现不仅对DLBCL治疗具有直接指导价值，也为其他依赖TAMs的恶性肿瘤治疗提供了范式参考。