综述：靶向LAG-3：Relatlimab、Fianlimab与Ieramilimab重塑癌症联合免疫治疗格局

这篇综述系统阐述了靶向淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的单克隆抗体（mAbs）Relatlimab、Fianlimab和Ieramilimab在癌症免疫治疗中的突破性进展。通过解析LAG-3与PD-1协同抑制T细胞功能（尤其是CD8+ T细胞耗竭）的机制，揭示了其与抗PD-1药物联用（如Relatlimab+Nivolumab）在黑色素瘤治疗中显著延长无进展生存期（PFS）的临床价值，同时探讨了耐药机制、生物标志物筛选等挑战。

　　

免疫抑制性肿瘤微环境与LAG-3的生物学特性

肿瘤微环境（TME）中，LAG-3作为关键免疫检查点受体，与PD-1共表达于耗竭性T细胞和调节性T细胞（Tregs），通过结合MHC II类分子和纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）等配体，抑制CD8⁺ T细胞功能，促进免疫逃逸。临床前研究表明，LAG-3与PD-1双重阻断可显著恢复T细胞活性，延缓肿瘤生长。

三大抗LAG-3单抗的药理学突破

Relatlimab（IgG₄亚型）通过阻断LAG-3-MHC II相互作用，减少T细胞耗竭；Fianlimab与Cemiplimab（抗PD-1）联用显示出持久的肿瘤消退；Ieramilimab联合Spartalizumab在晚期实体瘤中诱导持续应答。三者均通过独特表位结合，展现差异化协同效应。

临床转化与挑战

OPDUALAG（Relatlimab+Nivolumab）获FDA批准用于转移性黑色素瘤，中位PFS较单药提升2倍。然而，LAG-3表达异质性、缺乏精准生物标志物（如LAG-3⁺PD-1⁺ T细胞比例）以及TME动态变化仍是优化治疗的关键瓶颈。

未来方向

探索LAG-3表观遗传调控、开发新一代双特异性抗体（如PD-1/LAG-3双抗）、结合肿瘤突变负荷（TMB）筛选获益人群，将推动该靶点向肺癌、结直肠癌等适应症拓展。