LARS通过LRPPRC/HIF-1α/HK2轴促进弥漫大B细胞淋巴瘤糖酵解及恶性进展的机制研究

本研究针对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了亮氨酰-tRNA合成酶(LARS)通过调控LRPPRC/HIF-1α/HK2信号轴驱动肿瘤糖酵解和恶性进展的分子机制。研究人员通过体内外实验证实LARS过表达可显著促进DLBCL细胞增殖、抑制凋亡并增强糖酵解代谢，而沉默LRPPRC或HIF-1α可逆转该效应。该发现为DLBCL的代谢靶向治疗提供了新策略，具有重要转化价值。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最具侵袭性的亚型，约占所有NHL病例的30%-40%。尽管R-CHOP免疫化疗方案取得了一定疗效，但约30%患者仍面临复发和耐药困境，这主要源于肿瘤的高度异质性和代谢重编程特性。其中，肿瘤细胞特有的"瓦氏效应"——即在有氧条件下仍优先选择糖酵解供能的现象，已成为近年研究热点。然而，DLBCL中调控糖酵解的关键分子及其作用机制尚未明确，亟需发现新的治疗靶点。

江西省肿瘤医院的研究团队在《Human Cell》发表的重要研究成果，首次揭示了氨基酸代谢关键酶亮氨酰-tRNA合成酶(LARS)通过LRPPRC/HIF-1α/HK2信号轴驱动DLBCL糖酵解和恶性进展的分子机制。研究人员采用DLBCL细胞系(SU-DHL-2和U2932)和裸鼠移植瘤模型，结合MTT法、流式细胞术、蛋白质组学和双荧光素酶报告系统等技术，系统阐明了LARS-LRPPRC-HIF-1α-HK2级联反应的生物学功能。

主要技术方法

研究通过构建LARS过表达/敲除的DLBCL细胞模型，采用MTT检测增殖、流式细胞术分析凋亡、ELISA测定乳酸(LA)含量；利用质谱技术筛选差异蛋白，WB验证关键分子表达；建立裸鼠移植瘤模型观察肿瘤生长；通过双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀(ChIP)揭示HIF-1α对HK2的转录调控作用。

研究结果

LARS在DLBCL中高表达且与糖酵解相关

生物信息学分析显示LARS在DLBCL组织中显著高表达。单细胞RNA测序发现LARS⁺ B细胞中LRPPRC表达更高。KEGG富集提示差异基因主要富集于糖酵解/HIF-1信号通路。

LARS促进DLBCL恶性表型和异常糖酵解

过表达LARS显著增强细胞增殖、抑制凋亡，并提高乳酸产量及HK2/GLUT1表达；敲除LARS则呈现相反效应。糖酵解抑制剂2-DG可逆转LARS的促肿瘤作用。裸鼠实验证实LARS过表达促进肿瘤生长并上调HK2/GLUT1。

LARS通过上调LRPPRC表达促进恶性表型

质谱分析发现LARS过表达细胞中LRPPRC蛋白水平升高。功能回复实验表明，沉默LRPPRC可抵消LARS对增殖、凋亡和糖酵解的调控作用，而过表达LRPPRC则能挽救LARS敲除的表型。

LARS通过LRPPRC/HIF-1α/HK2轴调控糖酵解

LRPPRC过表达上调HIF-1α蛋白水平，而沉默HIF-1α可逆转LRPPRC的促肿瘤效应。ChIP和双荧光素酶实验证实HIF-1α直接结合HK2启动子促进其转录。免疫组化显示LARS过表达肿瘤中LRPPRC/HIF-1α共上调。

结论与意义

该研究首次阐明LARS通过LRPPRC/HIF-1α/HK2轴驱动DLBCL糖酵解和恶性进展的分子机制：LARS通过翻译调控上调LRPPRC表达，进而稳定HIF-1α蛋白，最终增强HK2转录并促进糖酵解代谢。这一发现不仅揭示了氨基酸代谢酶与糖酵解通路的新型交叉调控网络，更为DLBCL的代谢靶向治疗提供了理论依据。研究创新性地将LARS-LRPPRC相互作用与HIF-1α信号整合，为开发针对该通路的小分子抑制剂奠定了科学基础，对改善DLBCL患者预后具有重要临床价值。