hsa-miR-122-5p通过抑制SLC7A11表达促进铁死亡：自身免疫性肝炎(AIH)的新机制与治疗靶点

本研究针对自身免疫性肝炎(AIH)诊断和治疗靶点匮乏的现状，首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心团队通过生物信息学分析和体外实验，首次揭示hsa-miR-122-5p通过抑制SLC7A11表达促进铁死亡(ferroptosis)的关键机制。研究发现该miRNA在AIH患者中显著上调，其AUC诊断价值达0.956，为AIH提供了新型生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

自身免疫性肝炎(AIH)作为一种罕见的慢性肝病，正呈现全球发病率上升趋势，其典型特征包括血清肝酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性。尽管免疫抑制治疗可改善预后，但约40%患者仍会进展为肝纤维化甚至肝衰竭，给公共卫生系统带来沉重负担。更棘手的是，目前AIH的诊断主要依赖侵入性肝活检和复杂的血清学检测，缺乏特异性生物标志物，而治疗手段仍以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，存在显著副作用。近年来，铁死亡(ferroptosis)——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，在肿瘤和炎症性疾病中的作用备受关注，但其在AIH中的机制仍属未知。

首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心的Yuhong Suo、Jidong Jia等研究人员在《Journal of Translational Autoimmunity》发表的重要研究，首次系统揭示了hsa-miR-122-5p通过调控SLC7A11介导的铁死亡在AIH发病中的关键作用。研究团队采用多组学整合分析策略，首先从GEO数据库获取GSE140249数据集（含28例AIH和27例健康对照），随后通过差异表达分析、基因富集分析(GSEA)和靶基因预测等生物信息学方法锁定关键分子，最终在临床组织和293T细胞模型中完成实验验证。

关键技术方法包括：1）基于GSE140249数据集的449个差异表达miRNA(DEmiRNAs)筛选；2）采用miEAA工具进行KEGG/GO通路富集分析；3）通过StarBase数据库预测miRNA-靶基因互作网络；4）使用qRT-PCR和Western blot检测临床组织（8例AIH vs 8例正常）中hsa-miR-122-5p和SLC7A11表达；5）利用铁死亡检测试剂盒测定脂质过氧化(LPO)和丙二醛(MDA)水平。

1.3.1. miRNA差异表达与富集分析

研究发现AIH患者存在449个DEmiRNAs（130上调/319下调），GSEA显示这些miRNA显著富集于T细胞活化、Toll样受体信号等免疫相关通路。热图分析锁定前40个DEmiRNAs，其中hsa-miR-122-5p表达差异最显著。

1.3.2. 诊断价值评估

ROC曲线分析显示hsa-miR-122-5p的AUC达0.956，远超其他候选miRNA（hsa-miR-143-3p AUC=0.925），具备优异诊断潜力。

1.3.4-5. 靶基因预测与通路分析

生物信息学预测发现hsa-miR-122-5p可靶向调控2581个基因，包括铁死亡关键基因SLC7A11、KEAP1等。KEGG分析证实其靶基因显著富集于铁死亡通路(hsa04216)和NRF2通路，而hsa-miR-143-3p则主要关联PI3K-Akt信号通路。

1.3.6. 体外实验验证

临床样本检测显示：AIH组hsa-miR-122-5p表达较正常组升高3.2倍（p<0.001），而SLC7A11 mRNA和蛋白水平分别下降62%和58%。功能实验证实过表达hsa-miR-122-5p可使293T细胞的SLC7A11表达降低71%，同时LPO和MDA水平提升2.3-2.8倍；反之抑制该miRNA则显著逆转铁死亡表型。

这项研究首次阐明hsa-miR-122-5p/SLC7A11轴通过调控铁死亡影响AIH进展的分子机制。该发现不仅为AIH提供了高诊断价值（AUC>0.95）的循环标志物，更开辟了通过靶向miRNA干预铁死亡的新型治疗策略。值得注意的是，hsa-miR-122-5p作为肝脏特异性miRNA，其调控网络可能涉及多种肝病共性通路，这为开发广谱抗肝纤维化药物提供了理论依据。研究团队建议未来应开展更大规模临床验证，并探索基于反义寡核苷酸(ASO)的靶向治疗可行性。