质子给体(异)香草醛片段对噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-芳亚甲基衍生物晶体堆积的影响及其生物活性研究

本文通过X射线衍射（XRD）、振动光谱（IR/Raman）和量子化学计算（DFT/B3LYP/6-311G(d,p)），揭示了羟基取代位点差异对噻唑并嘧啶衍生物1（3-羟基-4-甲氧基）与2（4-羟基-3-甲氧基）晶体堆积的显著影响：前者形成外消旋二聚体，后者构建交替R/S对映体氢键链。分子轨道分析（HOMO-LUMO）显示二者电子特性差异，其跨膜能力暗示潜在胰岛素阻断剂开发价值。

　　

Highlight

质子给体(异)香草醛片段通过调控氢键网络，显著影响噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-芳亚甲基衍生物的晶体堆积模式。化合物1（3-羟基-4-甲氧基）形成中心对称的外消旋二聚体，而异构体2（4-羟基-3-甲氧基）则通过交替R/S对映体构建一维氢键链。这种结构差异源于羟基位置变化导致的质子给体-受体空间重组。

Structural analysis

基于DFT/B3LYP/6-311G(d,p)方法优化的结构显示，噻唑环近乎平面而嘧啶环轻微扭曲。X射线晶体学证实，化合物1中羟基与相邻分子甲氧基形成O-H···O氢键（键长2.68 ?），而化合物2通过羟基-吡啶氮原子相互作用（键长2.72 ?）延伸为超分子链。有趣的是，两种晶体中芳亚甲基片段均呈现Z-构型，且噻唑环与苯环的二面角差异（1: 8.3° vs 2: 12.7°）暗示共轭程度变化。

Conclusion

首次解析的两种芳亚甲基噻唑并嘧啶晶体结构表明：3-羟基-4-甲氧基片段倾向形成二聚体"分子锁"，而4-羟基-3-甲氧基异构体则组装成"分子拉链"链状结构。分子前线轨道分析揭示，化合物1的HOMO定域于芳亚甲基（电离能5.42 eV），而2的HOMO分布于噻唑-嘧啶骨架（电离能5.18 eV），这种电子分布差异与其抑制癌细胞增殖的in vitro活性正相关。研究为理性设计靶向胰岛素信号通路的小分子提供了结构基础。