人类胸腺MAIT细胞在成熟与衰老过程中经历克隆选择与扩增

研究人员针对人类黏膜相关不变T细胞(MAIT)胸腺发育中受体多样性形成机制这一关键问题，通过单细胞RNA测序结合TCR组库分析，揭示了MAIT细胞与iNKT细胞共享CD27/CD161标记的分化阶段，发现成熟MAIT细胞随年龄呈克隆性扩增并上调组织驻留基因。该研究首次证实MAIT细胞通过半不变TCRα与多样TCRβ配对形成初始多样性，并在胸腺内经历类似常规T细胞的克隆选择过程，为理解先天样T细胞的发育调控提供了新视角。

　　

在免疫学领域，黏膜相关不变T细胞(MAIT)因其独特的半不变T细胞受体(TCR)结构和先天样功能特性备受关注。这类细胞通过保守的TRAV1-2 TCRα链识别细菌维生素B2代谢产物，却展现出与常规记忆T细胞相当的受体多样性，这种看似矛盾的特性长期以来困扰着研究人员。更令人费解的是，尽管MAIT细胞与恒定自然杀伤T细胞(iNKT)共享相似的胸腺发育路径，两者在成熟模式和功能表现上却存在显著差异。这些未解之谜促使科学家们深入探索MAIT细胞在胸腺内的发育机制，特别是其受体多样性形成与功能成熟的关键调控因素。

为揭示这一科学问题，首尔大学医院的研究团队开展了一项系统性研究。通过对37例年龄跨度从2周至56岁的人胸腺样本进行分析，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)与TCR组库技术，首次描绘了人类MAIT细胞在胸腺发育过程中的动态变化图谱。相关研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》期刊，为理解先天样T细胞的发育生物学提供了重要理论基础。

研究采用多组学技术联用策略：首先通过CD1d和MR1四聚体结合流式细胞术分选胸腺MAIT、iNKT和γδ T细胞；随后对四个代表性年龄组样本进行10x Genomics单细胞测序，获得29,117个细胞的转录组和TCR数据；最后通过TCR转染实验验证27个随机克隆型的抗原特异性。样本来源于心脏手术患者的胸腺组织，所有操作均通过伦理审查。

MAIT细胞与iNKT细胞共享阶段特异性表面标记

研究发现CD27和CD161可作为区分MAIT与iNKT细胞发育阶段的通用标记：CD27⁺CD161^-代表阶段1(未成熟)，CD27⁺CD161⁺为阶段2(中间态)，CD161⁺为阶段3(成熟)。值得注意的是，仅CD8⁺ MAIT细胞能完全成熟至阶段3，而大多数iNKT细胞停滞在阶段2。

年龄依赖的MAIT细胞克隆扩增

单细胞分析揭示成熟MAIT细胞在28岁供体胸腺中呈现显著克隆扩增，某些克隆扩增超100倍。这种扩增伴随组织驻留特征基因(如IL18R1、KLRB1)的上调，且Shannon多样性指数显示成熟阶段TCR多样性显著降低，表明胸腺内存在选择性扩增。

TCR组库的发育动态

MAIT细胞的多样性初始由多样化的CDR3β序列决定，成熟过程中通过选择性保留TRBV6/20配对而缩减。约25%MAIT细胞携带多克隆双TCRα转录本，证实其起源于双阳性(DP)胸腺细胞的随机TCRα重排。转染实验证实27个随机TCR均不结合MR1/CD1d，排除胸腺存在非经典MAIT细胞的可能性。

与iNKT细胞的发育差异

虽然MAIT与iNKT细胞共享PLZF⁺的转录特征，但iNKT细胞更严格依赖TRAV10-TRAJ18-TRBV25-1的经典组合，且更早表达PLZF。γδ T细胞则呈现完全不同的发育轨迹，证实先天样T细胞亚群的异质性。

这项研究首次系统阐释了人类MAIT细胞胸腺发育的完整图谱，揭示其通过"公共TCRα链+私有TCRβ链"模式建立初始多样性，并经历类似常规T细胞的克隆选择过程。特别重要的是，发现成熟MAIT细胞在成人胸腺中形成长期驻留群体，这为理解黏膜免疫的发育起源提供了新视角。研究还证实双TCRα现象在MAIT细胞发育中的普遍性，暗示其可能通过受体校准机制确保功能特异性。这些发现不仅完善了免疫发育理论，也为针对MAIT细胞的免疫干预策略提供了分子基础。