ZC3H13介导SNTB1的m6A修饰促进胃癌上皮-间质转化机制研究

本研究揭示了ZC3H13通过介导SNTB1的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，激活YTHDF1依赖性翻译调控，从而促进胃癌EMT进程和转移的分子机制。研究人员通过多组学分析结合体内外实验，首次证实甲基转移酶ZC3H13在胃癌中的促癌作用，为胃癌靶向治疗提供了新靶点。

　　

胃癌作为全球第四大癌症死因，其转移复发是临床治疗的主要难点。上皮-间质转化（EMT）是肿瘤细胞获得迁移侵袭能力的关键步骤，而RNA表观遗传修饰N6-甲基腺苷（m6A）在肿瘤进展中的作用日益受到关注。然而，m6A甲基转移酶ZC3H13在胃癌中的功能尚未阐明。

山东第一医科大学附属山东省立医院胃肠外科的研究团队通过TCGA和ACRG数据库分析发现，ZC3H13在胃癌组织中显著高表达且与不良预后相关。为揭示其作用机制，研究人员整合MeRIP-seq、RNA-seq和多组学技术，结合60例临床样本验证，发现ZC3H13通过m6A-YTHDF1轴调控SNTB1表达，进而激活EMT通路促进胃癌恶性进展。该成果发表于《Cell Death and Disease》。

关键技术包括：TCGA数据库生物信息学分析、60例胃癌组织免疫组化（IHC）评分、MeRIP-seq联合RNA-seq筛选靶基因、体内外功能实验（CCK-8、Transwell、裸鼠成瘤及转移模型）、RNA免疫共沉淀（RIP）验证分子互作。

主要研究结果：

1. ZC3H13在胃癌中的表达特征

   通过TCGA数据分析显示ZC3H13在CIN和EMT亚型中高表达，临床样本IHC证实其表达与EMT标志物（E-cadherin下调，N-cadherin/Vimentin上调）显著相关。

1. ZC3H13的促癌功能验证

   敲低ZC3H13显著抑制AGS/HGC-27细胞增殖（CCK-8）、迁移（伤口愈合）和侵袭（Transwell），而过表达则促进MKN-45细胞恶性表型。值得注意的是，正常胃黏膜细胞GES-1不受影响。

2. EMT通路调控机制

   多组学分析揭示ZC3H13主要富集于细胞粘附相关通路。Western blot证实ZC3H13可下调E-cadherin，上调N-cadherin/Vimentin/β-catenin，该效应通过SNTB1介导。

3. SNTB1的m6A修饰机制

   MeRIP-seq鉴定SNTB1 CDS区存在"GGAC"保守motif，SRAMP预测3个高置信度m6A位点。点突变实验显示m6A修饰增强SNTB1 mRNA稳定性（半衰期延长2.3倍），该过程依赖读者蛋白YTHDF1的结合。

4. 体内实验验证

   裸鼠模型中，ZC3H13过表达使肿瘤体积增大1.8倍，肺/肝转移灶数量增加3倍，而SNTB1敲减可逆转该效应。

结论与意义：

该研究首次阐明ZC3H13-m6A-SNTB1轴在胃癌EMT中的核心作用：

1）ZC3H13作为促癌因子，其高表达预示不良预后；

2）通过YTHDF1介导的m6A修饰增强SNTB1 mRNA稳定性；

3）SNTB1通过重塑细胞骨架和粘附连接促进EMT进程。

该发现不仅完善了m6A调控网络的理论体系，更为胃癌靶向治疗提供了新策略——针对ZC3H13-m6A-SNTB1轴的抑制剂可能成为抑制胃癌转移的潜在药物。