IL4I1通过抑制AKT/FOXO1通路调控Th17细胞分化缓解非酒精性脂肪肝的机制研究

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）缺乏有效治疗靶点，重庆医科大学附属第一医院团队发现IL4I1通过抑制AKT/FOXO1通路减少Th17细胞分化，显著改善小鼠肝脏脂质沉积和炎症损伤，为NAFLD治疗提供新策略。

　　

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为全球公共卫生的重大威胁，约25%的成年人受其困扰，但目前尚无获批的特效药物。这种疾病从简单的肝脏脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的过程中，炎症反应和免疫细胞浸润扮演着关键角色。特别是辅助性T细胞17（Th17）亚群的异常增多，会分泌促炎因子IL-17加速疾病进展。然而，机体是否存在对抗这种病理变化的保护机制？这成为科学家们亟待解答的问题。

重庆医科大学附属第一医院VIP病房的研究团队在《Journal of Biological Chemistry》发表的重要研究，揭示了氨基酸氧化酶IL4I1（Interleukin-4 Induced Protein 1）在NAFLD中的关键保护作用。研究人员通过生物信息学分析发现，NAFLD患者和小鼠肝脏中IL4I1表达显著升高，这提示可能存在一种代偿性保护机制。为验证这一假设，他们采用Western饮食（WD）喂养C57BL/6J小鼠8周建立NAFLD模型，并通过尾静脉注射AAV8-IL4I1载体实现肝脏特异性过表达。

研究主要运用了以下关键技术：通过GSE数据库分析临床样本中IL4I1表达特征；建立WD诱导的小鼠NAFLD模型；AAV8介导的肝脏基因过表达；流式细胞术检测Th17细胞（CD4⁺IL-17A⁺）比例；Western blot分析AKT/FOXO1通路蛋白磷酸化；以及油红O染色、天狼星红染色等组织学评估方法。

研究结果部分：

1. IL4I1在NAFLD样本中表达上调

   通过分析GSE185051和GSE135251数据集，发现NAFLD患者肝脏IL4I1表达显著升高。WD喂养小鼠8周后，肝脏出现典型脂肪变性特征，同时CD4和IL4I1双阳性细胞比例增加2.3倍。

2. IL4I1过表达预防WD诱导的NAFLD

   AAV8-IL4I1处理使小鼠肝脏重量降低28%，血清甘油三酯水平下降35%。组织学显示脂肪空泡减少67%，天狼星红阳性面积下降42%，证实IL4I1可显著改善肝脏脂肪沉积和纤维化。

3. IL4I1过表达减轻肝损伤和脂质积累

   IL4I1使ALT和AST活性分别降低54%和48%，同时肝脏苯丙氨酸水平下降39%。值得注意的是，NAFLD活性评分从8.165降至4.445，表明肝脏病理改善显著。

4. IL4I1通过AKT/FOXO1通路调控肝脏Th17细胞

   流式检测发现IL4I1使肝脏Th17细胞比例从5.2%降至2.1%。机制上，IL4I1抑制AKT Thr308位点磷酸化，促进FOXO1核转位，从而抑制Th17特征转录因子RORγt表达。

5. AKT激活剂逆转IL4I1对Th17分化的抑制

   体外实验显示，SC79处理使IL4I1过表达组的p-AKT水平恢复2.7倍，Th17细胞比例从12.4%回升至21.8%，证实AKT/FOXO1是IL4I1作用的关键通路。

这项研究首次阐明IL4I1在NAFLD中的代偿性保护作用：当机体出现肝脏脂质代谢异常时，IL4I1表达上调可通过抑制AKT/FOXO1通路减少Th17细胞分化，从而减轻炎症反应和肝损伤。该发现不仅揭示了NAFLD发病的新机制，更重要的是为开发靶向免疫代谢的NAFLD治疗策略提供了理论依据。研究人员特别指出，虽然目前证实了AKT/FOXO1通路的关键作用，但IL4I1是否通过芳香烃受体（AHR）等其他途径发挥作用，以及是否存在性别差异，仍需进一步探索。这些发现为后续开发基于IL4I1的NAFLD精准治疗方案奠定了重要基础。