肝X受体激活通过抑制NF-κB–NLRP3通路减轻糖尿病肝脏缺血再灌注损伤的机制研究

本研究揭示了肝X受体（LXR）在糖尿病肝脏缺血再灌注损伤（IRI）中的关键保护作用。通过体内外实验证实，高血糖环境下调LXR表达并加剧巨噬细胞脂质过氧化，进而激活NLRP3炎症小体及NF-κB通路；LXR激动剂GW3965可显著抑制上述过程，为糖尿病相关肝损伤治疗提供新靶点。

　　

1 引言

糖尿病全球患病率持续攀升，高血糖状态通过内质网应激和线粒体功能障碍加剧器官缺血再灌注损伤（IRI）。肝脏IRI作为肝切除和移植的核心病理过程，其机制涉及先天免疫系统激活，其中巨噬细胞介导的炎症反应起关键作用。肝X受体（LXR）作为胆固醇代谢调节因子，在糖尿病中表达降低，但其在糖尿病肝脏IRI中的作用尚未阐明。

2 材料与方法

采用链脲佐菌素（STZ，40 mg/kg）诱导的糖尿病小鼠建立70%肝脏IRI模型，通过GW3965（LXR激动剂）和QD394（脂质过氧化激活剂）进行干预。体外实验采用高糖（30 mM）培养的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs），通过LPS刺激模拟炎症环境。检测指标包括血清ALT/AST、肝脏Suzuki评分、Western Blot分析LXR-α/β、NLRP3、NF-κB及凋亡相关蛋白表达，qPCR检测炎症因子（TNF-α、IL-1β等），并测定超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平。

3 结果

3.1 高血糖加剧肝脏IRI

糖尿病小鼠肝脏呈现更严重的充血、空泡化和坏死，ALT/AST水平较对照组升高2.3倍。Western Blot显示BAX和cleaved caspase-3表达显著增加，证实高血糖促进肝细胞死亡。

3.2 LXR激动剂的保护作用

糖尿病肝脏中LXR-α/β表达降低50%，IRI进一步使其下降30%。GW3965预处理使Suzuki评分降低62%，ALT/AST水平恢复至近正常范围，并显著抑制NLRP3炎症小体激活（蛋白表达下降45%）和NF-κB核转位。

3.3 巨噬细胞机制解析

体外实验显示，GW3965处理使BMDMs的IL-1β分泌减少68%，免疫荧光证实NLRP3聚集减少。机制上，LXR激活使巨噬细胞SOD活性提升2.1倍，MDA含量降低57%，而QD394可逆转这一保护效应。

4 讨论

本研究首次阐明LXR-α/β通过调控巨噬细胞脂质过氧化-NLRP3轴影响糖尿病肝脏IRI的分子机制。值得注意的是，LXR激动剂虽可减轻炎症，但可能激活脂肪酸合成通路导致肝脂质蓄积，这为未来药物开发提出挑战。该发现为糖尿病患者的肝移植保护策略提供了新思路，尤其对合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的供肝具有潜在应用价值。

5 研究局限

STZ诱导的急性糖尿病模型未能完全模拟长期代谢紊乱对肝脏的影响，且脂质代谢异常与LXR表达的动态关系需进一步探索。

6 结论

LXR作为糖尿病肝脏IRI的关键调控因子，其激动剂通过抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体激活发挥保护作用，为临床防治提供了新的分子靶点。