精氨酸代谢紊乱通过ROS介导的mTOR信号失活抑制雄激素性脱发的毛发再生

这篇研究揭示了雄激素性脱发（AGA）患者存在精氨酸（arginine）代谢紊乱，表现为血清精氨酸水平显著降低，同时毛囊（HF）局部精氨酸转运体SLC7A1下调而分解酶ARG2上调，导致活性氧（ROS）积累并抑制mTOR信号通路，最终阻碍毛囊再生。研究通过外源补充精氨酸或抑制ARG2成功逆转了小鼠和人类毛囊模型的脱发表型，并开发了基于微针（microneedle）的靶向递送系统，为AGA治疗提供了新策略。

　　

摘要

雄激素性脱发（AGA）作为最常见的脱发类型，其发病机制尚未完全阐明。本研究通过代谢组学分析发现AGA患者血清中精氨酸水平显著降低，进一步揭示毛囊局部精氨酸代谢紊乱（SLC7A1下调/ARG2上调）导致活性氧（ROS）积累，进而抑制mTOR信号通路并阻碍毛囊再生。通过外源补充精氨酸或靶向沉默ARG2，研究成功在小鼠模型和人毛囊培养中恢复毛发生长，并开发了微针递送系统实现精准治疗。

1 引言

AGA与代谢综合征的关联日益受到关注，但具体机制不明。精氨酸作为多功能氨基酸，其代谢异常在肿瘤和心血管疾病中已有报道，但在AGA中的作用尚未探索。本研究首次将精氨酸缺乏与AGA病理关联，提出局部代谢干预的治疗新思路。

2 结果

2.1 AGA患者的代谢特征

代谢组学分析显示AGA患者血清中82种代谢物异常，其中精氨酸降幅最显著（下降24%）。

2.2 毛囊精氨酸代谢失调

非脱发区与脱发区毛囊对比显示：脱发区精氨酸浓度降低50%，伴随SLC7A1表达减少而ARG2增加，导致精氨酸摄取障碍和加速分解。

2.3 精氨酸对毛发生长的必要性

体外实验表明，精氨酸剥夺导致毛囊基质细胞增殖减少70%，而补充0.5 mM精氨酸可完全恢复生长。小鼠低精氨酸饮食（3 g/kg）使毛发再生延迟5天，CD34⁺毛囊干细胞减少40%。

2.4 ROS积累的关键作用

精氨酸缺乏触发内质网应激和线粒体功能障碍，使ROS水平升高3倍。抗氧化剂Tempol（1 mM）可逆转这种效应。

2.5 ROS-mTOR调控轴

精氨酸缺乏通过ROS抑制mTORC1活性，而TSC2 siRNA敲除或mTOR激活剂3-BDO（5 μM）能恢复毛囊生长。

2.6 治疗潜力验证

在DHT诱导的AGA模型中：

• 口服精氨酸使毛发再生率提高60%

• ARG2 siRNA处理使毛干直径增加30%

• 负载精氨酸的微针（87%载药效率）联合米诺地尔展现协同效应

3 讨论

研究首次阐明精氨酸-ROS-mTOR轴在AGA中的核心作用，突破传统雄激素主导的认知局限。微针递送系统为临床转化提供可行方案，但需进一步优化长期安全性和扩大临床试验。

4 实验方法

采用人毛囊器官培养、C57BL/6小鼠模型及SCID小鼠人源化移植模型，结合UPLC-MS/MS代谢组学、RNA-seq和免疫荧光等多维度验证。统计学分析采用单因素方差分析（ANOVA）与Tukey事后检验。