丁酸盐通过抑制MALT1介导的Nrf2泛素化降解保护心肌缺血损伤并抑制细胞焦亡

来自国内的研究人员针对心肌缺血(MI)中丁酸盐的保护机制展开研究，通过构建小鼠LAD结扎模型和AC16心肌细胞氧糖剥夺(OGD)模型，发现丁酸盐通过抑制MALT1与Nrf2相互作用，阻断Nrf2泛素化降解，激活Nrf2/HO-1通路并抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD-N介导的细胞焦亡，为心肌缺血治疗提供新靶点。

　　

这项研究揭示了肠道微生物代谢产物丁酸盐(butyrate)在心肌缺血中的神奇作用。当研究人员用左冠状动脉前降支(LAD)结扎法制造小鼠心肌梗死模型时，发现心肌组织出现典型损伤：梗死面积扩大、乳酸脱氢酶(LDH)泄漏，同时黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白1(MALT1)异常升高，而重要的抗氧化转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)却显著减少。更令人惊讶的是，心肌细胞焦亡(pyroptosis)标志物——NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、切割型半胱天冬酶-1(cleaved caspase-1)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和gasdermin D N端片段(GSDMD-N)都明显增加。

而补充丁酸盐后，这些病理变化全部发生逆转！在人类AC16心肌细胞的氧糖剥夺(OGD)实验中，同样观察到了类似现象。机制研究发现，丁酸盐像个精明的"拆弹专家"，通过阻断MALT1和Nrf2的"危险接触"，阻止了Nrf2被泛素化标记并降解的命运。当研究人员用MALT1过表达质粒进行"反悔实验"时，丁酸盐激活Nrf2/血红素加氧酶-1(HO-1)通路和抑制焦亡的"超能力"就消失了。这些发现不仅解开了丁酸盐护心的分子密码，更为抗击心肌缺血提供了新思路——通过调控MALT1-Nrf2轴来稳定这个"细胞守护神"，从而熄灭焦亡的"火焰"。