综述：PD-1/PD-L1通路抑制剂在甲状腺癌治疗中的研究进展：机制与临床治疗展望

这篇综述系统阐述了PD-1/PD-L1（程序性死亡受体-1/配体-1）免疫检查点抑制剂在甲状腺癌中的调控机制与临床转化进展。文章深入分析了PD-L1表达与甲状腺癌侵袭性的关联，揭示了BRAF V600E突变、mTOR通路等关键调控机制，并探讨了靶向联合治疗（如BRAFi+ICI）使间变性甲状腺癌（ATC）患者中位生存期（mOS）延长至14.7个月的突破性成果。

　　

PD-L1表达在甲状腺癌中的特征

甲状腺癌中PD-L1表达显著高于良性病变，尤其在侵袭性亚型中更为突出。研究显示，包裹性滤泡型甲状腺乳头状癌（IEFVPTC）的PD-L1水平是非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP）的3.16倍，提示其可作为侵袭性行为的生物标志物。不同亚型间存在显著异质性：间变性甲状腺癌（ATC）的PD-L1阳性率高达22.2%，而乳头状癌（PTC）仅为6.1%。值得注意的是，PD-L1表达与BRAF V600E突变、淋巴结转移等不良预后因素相关，但在慢性淋巴细胞性甲状腺炎（如桥本甲状腺炎）中可能出现假阳性结果。

PD-L1表达的调控机制

BRAF V600E突变

BRAF V600E通过激活MEK/ERK信号通路上调PD-L1，同时驱动免疫抑制性微环境形成。动物实验证实，BRAF抑制剂（如PLX4720）虽能增加自然杀伤细胞浸润，但会代偿性升高PD-L1表达，而联合PD-1阻断可显著增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

表观遗传调控

microRNA-199a-5p的恢复可同时抑制PD-L1和Claudin-1，从而遏制肿瘤迁移。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如伏立诺他（SAHA）能通过表观遗传修饰增强PD-L1表达，为联合免疫治疗提供新思路。

关键信号通路

PI3K/AKT通路在肥胖患者中尤为活跃，瘦素和胰岛素通过该通路剂量依赖性上调PD-L1。mTOR抑制剂虽能抑制肿瘤生长，但可能通过IRES介导的翻译机制诱导PD-L1表达逃逸。NF-κB通路则受雄激素受体（AR）负调控——双氢睾酮（DHT）通过上调IκBα阻断NF-κB核转位，进而抑制PD-L1转录，但会加速CD8⁺ T细胞耗竭。

临床治疗策略的创新

靶向联合免疫治疗

BRAF突变ATC患者采用达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗三联方案，实现肿瘤长期控制。临床数据显示，PD-L1抑制剂联合突变靶向治疗组的中位生存期（mOS）达14.7个月，创ATC治疗纪录。

双免疫检查点阻断

PD-1与CTLA-4双重抑制可协同下调CCL19/CXCL13等趋化因子，在ATC亚组中显示出50%的临床获益率。

天然化合物增效

姜黄素通过抑制AKT/mTORC1/STAT3通路降低PD-L1表达，与抗PD-1联用可显著增强CD8⁺ T细胞分泌IFN-γ的能力。

未来挑战与机遇

当前研究需解决PD-L1检测标准化、耐药机制解析等关键问题。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）靶向ICAM-1/GFRα4等分子、溶瘤病毒（oHSV）联合BRAF抑制剂等新兴策略，在动物模型中已展现协同增效作用。随着多组学技术的整合应用，个体化免疫治疗组合有望为甲状腺癌患者带来更持久的临床获益。