急性心肌梗死中中性粒细胞相关生物标志物的鉴定与验证：基于RNA-seq、eQTL和孟德尔随机化的整合分析

这篇研究通过整合分析RNA-seq、表达数量性状位点（eQTL）和孟德尔随机化（MR）数据，揭示了中性粒细胞与急性心肌梗死（AMI）的因果关联，并鉴定出BCL6、CDA和IL1R2三个关键基因。研究不仅构建了诊断模型（AUC=0.933），还通过免疫浸润分析和分子对接验证了靶点潜力，为AMI的免疫治疗提供了新思路。

　　

背景

急性心肌梗死（AMI）是一种由冠状动脉阻塞导致心肌坏死的致命性疾病，中性粒细胞浸润是其关键病理特征。尽管既往研究提示中性粒细胞通过释放活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）加剧心肌损伤，但其因果关联和分子机制尚不明确。

方法

研究整合了基因表达综合数据库（GEO）的RNA-seq数据、OpenGWAS的eQTL和中性粒细胞数据，采用CIBERSORT评估免疫细胞浸润，并通过孟德尔随机化（MR）验证因果关系。加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选模块基因，LASSO和随机森林（RF）算法进一步锁定枢纽基因。体外实验通过氧糖剥夺（OGD）模型验证基因表达。

结果

1. 免疫图谱与因果关联：

   • AMI样本中中性粒细胞、单核细胞和M2巨噬细胞浸润显著增加（P< 0.01）。

   • MR分析显示中性粒细胞是AMI的独立风险因素（OR=1.628，95% CI: 1.433–1.850）。

2. 关键基因与通路：

   • 筛选出30个中性粒细胞共表达基因，功能富集显示其与NF-κB和IL-17信号通路密切相关。

   • 枢纽基因BCL6、CDA和IL1R2在AMI组表达显著上调（P< 0.001），诊断价值高（AUC>0.89）。

3. 分子机制与治疗潜力：

   • eQTL分析证实BCL6是AMI的核心风险基因，可能通过调控MD2/NF-κB轴促进心肌损伤。

   • 分子对接发现靶向药物（如阿那金拉）与枢纽基因结合能低（<-7.4 kcal/mol），提示治疗潜力。

讨论

研究首次通过多组学整合揭示了中性粒细胞在AMI中的因果作用，并构建了基于BCL6、CDA和IL1R2的预测模型。局限性包括样本来源单一和缺乏临床分期数据，未来需通过单细胞测序和动物实验进一步验证。

结论

中性粒细胞通过BCL6等基因介导AMI进展，靶向干预其相关通路或为治疗提供新策略。