BRAF V600E突变与CDKN2A缺失在儿童高级别胶质瘤中的流行率及预后影响研究

这篇回顾性研究分析了130例儿童高级别胶质瘤（pHGG）患者中BRAF V600E突变（7%）和CDKN2A缺失（纯合13.8%/杂合60%）的流行率，发现两者均未显著影响无进展生存期（PFS）。研究强调肿瘤部位（皮质vs中线）和手术切除程度（GTR vs STR）是独立预后因素，3年总生存率（OS）仅26.2%，为pHGG精准治疗提供了分子层面的临床证据。

　　

背景与目标

儿童高级别胶质瘤（pHGG）是中枢神经系统最致命的肿瘤之一，5年生存率不足20%。随着分子病理学进展，BRAF V600E突变和CDKN2A缺失作为潜在治疗靶点备受关注。这项来自埃及儿童癌症医院的研究，首次系统性评估了这两种变异在pHGG中的临床相关性。

患者队列与方法

研究纳入2007-2018年间130例经病理确诊的pHGG患儿（中位年龄8.3岁），排除弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）。采用桑格测序检测BRAF V600E突变，实时定量PCR分析CDKN2A拷贝数变异。所有患者接受手术（全切/次全切/活检）联合放化疗，疗效评估采用RANO-HGG标准。

关键发现

分子特征方面，BRAF V600E突变率为7%（9/128），其中66.7%合并CDKN2A缺失（纯合/杂合各半）。CDKN2A缺失率高达60%（78/129），纯合缺失占23.1%（18/78）。值得注意的是：

1. 皮质肿瘤3年PFS显著优于中线肿瘤（33.5% vs 8.9%，p<0.001）

2. 全切除（GTR）组PFS达42.1%，较非GTR组提高4倍（p<0.001）

3. BRAF突变组3年PFS仅11.1%，与野生型（23.9%）无统计学差异（p=0.46）

4. CDKN2A纯合缺失组意外呈现生存优势趋势（3年PFS 32.6% vs 野生型16.6%）

临床启示

尽管靶向药物如达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）已获FDA批准用于BRAF V600E突变型pHGG，本研究提示单凭分子标记不足以预测预后。手术可切除性和解剖位置仍是决定性因素，尤其对于合并CDKN2A缺失的皮质区肿瘤。

争议与局限

与既往研究矛盾的是，CDKN2A纯合缺失未显示预期的不良预后，可能反映pHGG分子异质性。样本量限制（仅9例BRAF突变）影响统计效力，且缺乏甲基化分型数据。

未来方向

需要多中心研究验证CDKN2A缺失的"双刃剑"效应，并探索BRAF抑制剂耐药机制。结合表观遗传学特征和新型组合疗法，或可突破当前pHGG治疗瓶颈。