FLNA长亚型错义突变导致成人迟发性慢性肠假性梗阻（CIPO）的独特病例研究

本文报道首例由FLNA基因长亚型错义突变（p.Gly19Val）引发的成人迟发性慢性肠假性梗阻（CIPO）。通过全外显子测序和结构建模，揭示该突变通过改变N端结构域构象影响肌动蛋白交联能力，拓展了filaminopathies（丝蛋白病）的表型谱系，为成人遗传性肠动力障碍机制研究提供新视角。

　　

临床特征与诊断

一名36岁男性患者因反复腹痛、呕吐伴体重下降就诊，影像学显示小肠显著扩张（直径达6cm）但无机械性梗阻证据。食管测压显示远端收缩积分仅54mmHg/s/cm（正常值450-8,000），符合肌病型CIPO特征。患者症状始于31岁，病程中并发巴雷特食管和结肠扭转，最终因术后并发症死亡。

遗传学发现

全外显子测序发现X染色体FLNA基因（NM_001110556.2）c.56G>T新发变异，导致长亚型N端第19位甘氨酸被缬氨酸取代（p.Gly19Val）。家系分离分析显示该变异符合X连锁隐性遗传模式：患者母亲为无症状杂合子携带者，健康兄弟和父亲未携带。

分子机制解析

该突变位于长亚型特有区域（ATG⁺¹至ATG⁺⁸²），仅影响肠道优势表达的FLNA⁺¹亚型：

1. 系统发育分析：第19位甘氨酸在杂食/兼性肉食动物中高度保守，其物理特性改变可能破坏蛋白功能

2. 结构建模：Val19引入的疏水侧链使N端无序区域形成异常α螺旋，可能干扰肌动蛋白（F-actin）交联空间构象

3. 功能推测：突变虽不直接影响肌动蛋白聚合，但可能损害细胞骨架网络稳定性，导致平滑肌收缩障碍

临床意义突破

区别于既往报道的32例FLNA相关CIPO（均为儿童期发病的截短突变），本研究首次揭示：

• 错义突变可导致成人迟发性CIPO

• 长亚型特异性突变仅累及肠道（无神经/心脏异常）

• 残余蛋白功能可能是表型温和的关键因素

学术争议与修正

研究质疑OMIM将CIIPX归类为"神经元型"的准确性，病理证据（肌层紊乱而神经结构正常）及斑马鱼模型（FLNA⁺¹敲除仅致肌病）均支持其为肌病亚型。

技术方法亮点

采用多组学策略：

• 临床：排除继发性CIPO的48项鉴别诊断

• 测序：覆盖度83.6%（20X深度）

• 建模：RoseTTAFold预测突变体空间构象

• 跨物种比对：涵盖牛/犬/啮齿类等6类食性差异物种

该病例扩展了filaminopathies的疾病谱，为成人不明原因肠动力障碍的基因诊断提供新靶点，同时揭示FLNA亚型特异性表达与表型分化的分子基础。