综述：酪氨酸激酶2的调控：自身免疫疾病与癌症治疗的突破

这篇综述系统阐述了酪氨酸激酶2（TYK2）在JAK/STAT信号通路中的核心作用及其在自身免疫疾病（如银屑病、类风湿性关节炎）和癌症治疗中的突破性进展。文章重点分析了TYK2抑制剂（包括单靶点、双靶点及蛋白降解剂）的设计策略与临床潜力，并探讨了选择性调控TYK2伪激酶结构域（JH2）以降低脱靶效应的创新路径，为靶向治疗提供了新思路。

　　

结构特征与生物学功能

TYK2作为JAK家族成员，其独特的七段同源结构域（JH1-JH7）中，JH1激酶域与JH2伪激酶域尤为关键。JH2虽无催化活性，却通过变构调节控制TYK2的激活状态，而JH1域中的ATP结合位点则是传统抑制剂的靶标。值得注意的是，JH2域的V658F等突变可导致TYK2持续性激活，与银屑病等疾病密切相关。

JAK/STAT通路的调控枢纽

TYK2介导IL-12、IL-23和I型干扰素（IFN-α/β）等细胞因子的信号转导，驱动STAT蛋白磷酸化并调控基因表达。在类风湿性关节炎（RA）中，过度激活的TYK2/STAT3轴促进促炎因子（如IL-6、IL-23）释放，形成慢性炎症循环。而银屑病患者皮肤组织内，TYK2-JH2域突变会异常增强IL-23/Th17通路活性，导致角质形成细胞增殖失控。

抑制剂开发的三大策略

单靶点抑制剂：以Deucravacitinib为代表，通过结合JH2域实现高选择性，临床显示对中重度银屑病疗效显著且安全性优于泛JAK抑制剂。双靶点抑制剂如TYK2/JAK1联用剂，可同步阻断IL-23和γ-链细胞因子信号，在炎症性肠病（IBD）模型中展现协同效应。蛋白降解剂则通过PROTAC技术诱导TYK2泛素化降解，为耐药性患者提供新选择。

挑战与未来方向

尽管TYK2靶向治疗前景广阔，JH1域高度保守性导致的脱靶风险仍是难题。近期研究发现，针对JH2域变构口袋设计的别构抑制剂可显著提升选择性。此外，结合冷冻电镜解析TYK2全蛋白构象动态，将为下一代抑制剂开发提供关键结构基础。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未新增非文献依据的结论）