红鹿角蘑菇源大环单端孢霉烯毒素通过核糖体互作诱导内质网应激依赖性凋亡的抗黑色素瘤机制研究

本研究首次揭示红鹿角蘑菇（Podostroma cornu-damae）提取的大环单端孢霉烯毒素Roridin E（P1）和Satratoxin H（P5）通过靶向核糖体、激活内质网应激（ER stress）通路（PERK/ATF6/IRE1）、诱导线粒体钙（Ca2+）失衡及活性氧（ROS）爆发，显著抑制黑色素瘤细胞增殖并引发caspase-3依赖性凋亡，为天然毒素抗癌药物开发提供新靶点。

　　

Highlight

本研究首次证实，从剧毒红鹿角蘑菇分离的大环单端孢霉烯毒素Roridin E（P1）和Satratoxin H（P5）能通过核糖体靶向作用，触发内质网应激（ER stress）级联反应，进而诱导黑色素瘤细胞凋亡。这两种毒素展现出剂量依赖性的细胞毒性，其机制涉及：① 激活未折叠蛋白反应（UPR）三大通路（PERK/ATF6/IRE1）；② 促凋亡蛋白Bax上调和caspase-3剪切；③ 线粒体-内质网钙（Ca²⁺）震荡导致的活性氧（ROS）风暴。有趣的是，用谷胱甘肽（GSH）清除ROS后，毒素的杀伤效果显著减弱，印证了氧化应激的核心作用。分子对接分析更揭示了两者与核糖体的高亲和力结合特性，为"核糖体-ER应激-凋亡轴"理论提供了实验依据。

Discussion

大环单端孢霉烯毒素的抗癌潜能近年备受关注。本研究发现，Roridin E和Satratoxin H通过类似"多米诺骨牌"的机制：先与核糖体结合干扰蛋白质合成，导致错误折叠蛋白堆积；继而激活ER应激传感器PERK和IRE1，诱发钙（Ca²⁺）释放；最终通过CHOP蛋白上调促凋亡因子，完成细胞死刑执行。特别值得注意的是，这两种毒素对黑色素瘤细胞显示出纳摩尔级杀伤力，其效力远超临床常用化疗药阿霉素。

Conclusion

红鹿角蘑菇毒素Roridin E和Satratoxin H凭借其独特的"核糖体绑架-ER应激引爆"双阶段机制，成为对抗恶性黑色素瘤的天然武器库新成员。该发现不仅拓展了真菌毒素的药用价值，更为开发靶向蛋白质质量控制系统的抗癌策略提供了分子蓝图。