综述：肝胆胰腺癌联合免疫治疗与放疗对肿瘤免疫微环境影响的临床研究

（编辑推荐）本综述系统阐述肝胆胰腺癌（HBPCs）中放疗（SBRT）与免疫治疗（ICIs）协同作用机制，揭示放疗通过调控肿瘤免疫微环境（TIME）中MDSCs、TAMs等免疫细胞及PD-1/PD-L1通路，既能激活全身抗肿瘤免疫又可能引发免疫抑制，为优化联合治疗方案提供新视角。

　　

肝胆胰腺癌的免疫微环境特征

肝脏独特的门静脉双血供系统使其免疫微环境具有先天耐受性，而HBPCs的TIME呈现高度免疫抑制状态：髓系来源抑制细胞（MDSCs）通过分泌精氨酸酶-1和活性氧（ROS）抑制T细胞功能，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则极化为促肿瘤的M2型，促进血管生成。胰腺癌的致密纤维间质更形成物理屏障，限制细胞毒性T细胞（CD8⁺ T细胞）浸润。

放疗对TIME的双刃剑效应

立体定向放射治疗（SBRT）通过诱导肿瘤细胞双链DNA断裂（DSBs），释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活树突状细胞（DCs）。但大剂量放疗可能上调PD-L1表达并招募调节性T细胞（Tregs），形成"冷肿瘤"微环境。动物实验显示，8Gy×3次的放疗方案可使CD8⁺/Treg比值提高3倍，而单次20Gy则可能诱发TGF-β介导的纤维化。

联合治疗的临床突破

KEYNOTE-999等临床试验证实，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合SBRT使晚期肝细胞癌（HCC）客观缓解率（ORR）提升至31.4%。在胰腺癌中，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗与放疗联用显著增加肿瘤新抗原负荷，但细胞因子释放综合征（CRS）发生率需警惕。目前FOLFIRINOX化疗方案联合SBRT和免疫治疗的三联模式正在局部晚期患者中开展III期研究。

未来挑战与优化方向

时空动态监测显示放疗后72小时是免疫激活关键窗口期，但肿瘤异质性导致联合治疗响应差异显著。通过单细胞测序发现，CXCL9/CXCR3通路激活程度可预测疗效。新型纳米载体靶向递送IL-12联合放疗的方案，在动物模型中使远处转移灶缩小率达68%。

该领域仍需解决放射剂量-免疫效应非线性关系、irAE毒性叠加等难题，而类器官模型和人工智能剂量预测将为个性化联合治疗提供新工具。