综述：胶质瘤相关间充质干细胞调控的免疫抑制微环境：现状与潜在策略

这篇综述系统阐述了胶质瘤相关间充质干细胞（GA-MSCs）在肿瘤微环境（TME）中的双向调控作用：既通过分泌TGF-β、PGE2等因子构建免疫抑制环境，又可通过基因工程改造（如IL-12/IFN-β分泌）逆转免疫抑制，为开发靶向GA-MSCs的联合免疫治疗策略提供了新思路。

　　

胶质瘤相关间充质干细胞：肿瘤微环境中的双面调控者

胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）是导致治疗失败的关键因素。其中，胶质瘤相关间充质干细胞（GA-MSCs）作为TME的核心组分，展现出令人惊异的双重身份——既是肿瘤帮凶，又是潜在的治疗载体。

免疫抑制的建筑师

GA-MSCs通过多维度机制构建免疫抑制堡垒：通过TGF-β、PGE₂等可溶性因子抑制CD8⁺ T细胞活性；通过miR-21传递削弱NK细胞杀伤功能；还能诱导巨噬细胞向M2型极化。更巧妙的是，它们通过物理隔离形成"免疫排斥区"，将细胞毒性T细胞阻挡在肿瘤外围。这种免疫编辑策略与PD-L1上调、MHC-I分子下调等机制协同，共同打造出"冷肿瘤"特征。

肿瘤进展的加速器

在促瘤方面，GA-MSCs通过IL-6/STAT3通路增强胶质瘤干细胞（GSCs）的干性维持；线粒体转移则赋予肿瘤细胞化疗抵抗性。令人惊讶的是，它们还能分化为周细胞，通过VEGF分泌促进病理性血管生成，为肿瘤提供营养支持。这种"一专多能"的特性使其成为肿瘤进展的关键推手。

基因工程的改造潜力

通过慢病毒载体改造，GA-MSCs可转型为"抗肿瘤特洛伊木马"：分泌IL-12可激活DC细胞；表达scFv-PD1能阻断免疫检查点；搭载溶瘤病毒则可实现精准递送。动物实验显示，改造后的GA-MSCs可使肿瘤浸润CD8⁺ T细胞增加3倍，显著延长荷瘤小鼠生存期。

临床转化的挑战

尽管前景广阔，GA-MSCs疗法仍面临多重障碍：转基因表达不稳定性可能引起脱靶效应；仅约15%的注射细胞能归巢至肿瘤部位；残留的免疫抑制活性可能抵消治疗效果。最新研究尝试通过CRISPR基因编辑敲除TGF-β基因，或联合聚焦超声开放血脑屏障来提高递送效率。

未来展望

突破方向可能在于：开发双特异性抗体修饰的GA-MSCs，同步靶向PD-1和CTLA-4；结合纳米载体实现化疗-免疫联合治疗；利用单细胞测序技术解析GA-MSCs异质性。这些策略或将破解当前免疫治疗在胶质瘤中的响应率瓶颈，为"冷肿瘤"加热提供新范式。