综述：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤免疫微环境的代谢调控：机制与治疗干预

这篇综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过代谢重编程（如糖酵解/Warburg效应、脂肪酸氧化）动态调控M1/M2极化表型，并解析其通过代谢物交换、免疫检查点信号和物理微环境感知重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的机制，为靶向TAMs代谢的癌症免疫治疗策略提供了理论框架。

　　

TAMs在TME互作网络中的核心地位

肿瘤微环境（TME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、NK细胞）、基质成分（CAFs、TECs）及代谢产物构成的复杂生态系统。作为TME中最丰富的免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过动态极化为促炎（M1）或免疫抑制（M2）表型，成为调控肿瘤进展的"双刃剑"。

代谢与表观遗传：TAMs极化的双重驱动力

缺氧和营养匮乏的TME迫使TAMs发生代谢重编程，表现为糖酵解增强、氧化磷酸化（OXPHOS）抑制及谷氨酰胺代谢亢进。这些变化通过代谢中间物（如α-酮戊二酸）直接调控转录因子（如HIF-1α）或诱导表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化），进而决定TAMs极化方向。例如，M2型TAMs依赖脂肪酸氧化（FAO）产生ATP，而M1型则通过糖酵解爆发式生成促炎介质。

TAMs与肿瘤细胞的代谢共生

肿瘤细胞通过外泌体递送代谢酶（如PKM2）、非编码RNA（如miR-21）及代谢物（如乳酸），将TAMs驯化为促肿瘤表型。反之，TAMs通过精氨酸酶-1（Arg-1）消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能，形成免疫抑制性代谢生态。这种"代谢劫持"现象在胰腺癌和结直肠癌中尤为显著。

靶向TAMs代谢的治疗曙光

当前策略聚焦三大方向：1）阻断关键代谢酶（如HK2抑制剂2-DG）；2）调控表观遗传靶点（如HDAC抑制剂）；3）联合免疫检查点阻断（如PD-1/PD-L1抑制剂）。临床前研究显示，靶向TAMs糖酵通路的药物可显著增强CAR-T细胞疗效，而基于代谢生物标志物的分层治疗正在临床试验中验证。

挑战与展望

尽管靶向TAMs代谢展现出转化潜力，但需解决TME异质性带来的治疗抵抗问题。未来研究应整合单细胞多组学技术，解析代谢-免疫互作的时空动态特征，并开发针对TAMs代谢可塑性的智能递药系统。