乳腺癌免疫代谢枢纽基因SELENOP与PKMYT1的多组学鉴定及其临床意义

本研究通过整合TCGA和GEO队列的转录组数据，结合WGCNA和四种机器学习算法（LASSO/SVM/RF/XGBoost），鉴定出SELENOP和PKMYT1作为乳腺癌免疫代谢核心调控基因。研究发现SELENOP低表达与PKMYT1高表达显著影响患者预后，并通过单细胞测序和免疫组化验证其与免疫检查点（LAG-3/CD244）及激素受体（ER/PR/Her-2）的关联，为乳腺癌诊断提供新型生物标志物。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其进展过程中免疫逃逸与代谢重编程的协同作用一直是研究难点。传统研究多聚焦单一机制，而两者交互调控的关键分子网络尚未阐明。近期发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》的研究中，安徽省肿瘤演化与智能诊疗重点实验室（蚌埠医学院）的Tang GH团队通过创新性的多组学整合策略，揭示了SELENOP和PKMYT1作为免疫代谢枢纽基因的双重调控作用。

研究团队运用TCGA和GEO数据库的转录组数据，结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选免疫相关模块，并通过Genecards数据库获取代谢相关基因。采用四种机器学习算法（LASSO回归、支持向量机SVM、随机森林RF和XGBoost）交叉验证核心基因，最终锁定SELENOP和PKMYT1。研究还利用CIBERSORT算法量化免疫浸润，结合GSE161529单细胞数据集解析细胞特异性表达谱，并通过60例临床样本的免疫组化验证蛋白表达。

3.1 免疫代谢相关基因筛选

通过WGCNA构建共表达网络，黄色模块与免疫评分相关性最强（r=0.97），与代谢基因交集获得51个免疫代谢基因（IMGs）。

3.2 机器学习筛选枢纽基因

四种算法共同鉴定出SELENOP和PKMYT1，其中SELENOP在肿瘤组织中显著低表达（p<0.05），而PKMYT1呈现高表达（p<0.05）。

3.3 外部数据集验证

TCGA数据证实两基因的诊断效能（AUC>0.9），生存分析显示PKMYT1高表达组预后更差（HR=1.4），SELENOP则相反。

3.4 功能富集分析

GSEA揭示SELENOP高表达组富集于mTOR信号通路，PKMYT1高表达组与细胞周期和DNA修复通路相关。

3.5 免疫微环境调控

CIBERSORT分析显示SELENOP与CD8⁺ T细胞正相关，PKMYT1则促进LAG-3等抑制性检查点表达。

3.6 单细胞解析

scRNA-seq证实SELENOP主要在T/B细胞表达，PKMYT1在内皮细胞和免疫细胞中高表达。

3.7 临床样本验证

免疫组化显示SELENOP与CD244正相关（r=0.62），PKMYT1与LAG-3共表达（p<0.001），且两者均与ER/PR/Her-2显著相关。

该研究首次系统阐释了SELENOP和PKMYT1通过调控免疫代谢微环境影响乳腺癌进展的分子机制。SELENOP作为硒转运体可能通过抗氧化作用维持免疫细胞活性，而PKMYT1则通过细胞周期调控促进肿瘤增殖。二者表达模式与免疫检查点、激素受体的关联，为开发联合靶向策略提供了理论依据。特别是PKMYT1在p53突变肿瘤中可能替代WEE1调控G2/M检查点的发现，为合成致死（Synthetic Lethality）治疗提供了新靶点。尽管样本量限制需扩大验证，但多组学整合与机器学习交叉验证的研究范式，为复杂疾病的分子机制解析树立了方法论标杆。