MAX结合位点rs2290798多态性通过调控RBM19表达促进HBV相关肝细胞癌发展的机制研究

本文通过TUIFGA（The Updated Integrative Functional Genomics Approach）技术鉴定了248个位于MAX转录因子结合位点的SNP，首次揭示rs2290798通过破坏MAX与RBM19启动子结合，下调RBM19（RNA-binding motif protein 19）表达，进而稳定C1QTNF6、GLS1等致癌转录本促进肝癌进展。该研究为HBV相关HCC的分子机制提供了新靶点，并验证了MAX-RBM19信号轴在癌症治疗中的潜在价值。

　　

亮点

• 发现248个位于MAX结合位点的功能性SNP，其中rs2290798与HBV-HCC风险显著相关

• 揭示rs2290798通过破坏MAX与RBM19启动子结合抑制其转录

• 证实RBM19作为致癌RNA结合蛋白(RBP)可稳定C1QTNF6、GLS1等促癌转录本

讨论

本研究系统阐释了MAX结合位点遗传变异在肝癌中的调控机制。通过整合多维组学数据，我们发现RBM19启动子区rs2290798多态性显著降低MAX结合活性（P<0.001），导致RBM19表达下调约2.3倍。功能实验表明，RBM19通过其RNA识别基序(RRM)与C1QTNF6^3'UTR、GLS1^5'UTR等转录本直接互作，延长这些mRNA半衰期达4-6小时。值得注意的是，RBM19还能通过正反馈环稳定自身mRNA，形成致癌放大回路。

结论

MAX-RBM19调控轴的发现为肝癌精准诊疗提供了新思路：

1）rs2290798可作为HBV-HCC遗传风险评估标志物

2）靶向RBM19-RNA互作界面的小分子抑制剂具有转化潜力

3）MAX/RBM19双重靶向策略可能克服肝癌异质性耐药