综述：病毒感染中鲜为人知的非凋亡程序性细胞死亡

这篇综述系统阐述了铁死亡(ferroptosis)、铜死亡(cuproptosis)、NETosis和PANoptosis四种非凋亡程序性细胞死亡(NAPCD)在病毒感染中的分子机制及其与宿主免疫应答的互作关系，特别聚焦SARS-CoV-2感染中这些死亡形式的串扰机制，为抗病毒治疗提供新靶点。

　　

病毒与宿主细胞的死亡博弈：非经典程序性死亡机制新视角

1. 铁死亡

   2.1 分子机制

   铁死亡是一种铁(Fe)依赖性的细胞死亡形式，核心机制涉及铁代谢紊乱和氧化还原失衡。细胞通过转铁蛋白受体1(TfR1)摄取Fe³⁺，经DMT1转运为Fe²⁺。过量Fe²⁺通过芬顿反应产生活性氧(ROS)，引发多不饱和脂肪酸(PUFA)的脂质过氧化。谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)构成的抗氧化系统失调是关键环节，系统Xc^-转运体被抑制会导致GSH合成受阻。

2.2 病毒感染中的调控

H5N1流感病毒通过神经氨酸酶(NA)介导溶酶体膜蛋白(LAMP)去糖基化，导致溶酶体铁释放。寨卡病毒(ZIKV)感染小鼠脑组织可上调CYBB、HMOX1等铁代谢相关基因。丙型肝炎病毒(HCV)通过下调铁调素(hepcidin)引起肝细胞铁超载。值得注意的是，伪狂犬病毒(PRV)会下调Slc1a5、Keap1等15个铁死亡相关基因实现免疫逃逸。

1. 铜死亡

   3.1 分子机制

   铜死亡是2022年新发现的铜(Cu)依赖性死亡形式。铜离子通过SLC31A1/ATP7转运体进入细胞，在FDX1作用下转化为Cu⁺。线粒体内Cu⁺与脂酰化TCA循环蛋白结合引发寡聚化，同时破坏铁硫(Fe-S)簇功能，导致线粒体应激。

3.2 病毒感染中的双重角色

COVID-19幸存者血清铜水平显著升高，提示铜死亡可能通过清除感染细胞发挥保护作用。寨卡病毒感染星形胶质细胞会下调铜转运蛋白ATP7B，而铜螯合剂可减轻细胞损伤。相反，PRV感染会抑制Dlat、Fdx1等铜死亡关键基因的表达。

1. NETosis

   中性粒细胞释放的胞外诱捕网(NETs)由染色质骨架和颗粒蛋白组成。HIV-1通过TLR7/8-ROS通路诱导NETosis，而呼吸道合胞病毒(RSV)引发的过度NETs会导致气道阻塞。SARS-CoV-2感染中，NETs-IL-1β循环会加剧细胞因子风暴和急性肺损伤。

2. PANoptosis

   这种新型死亡形式整合了焦亡(pyroptosis)、凋亡和坏死性凋亡(necroptosis)的特征。流感病毒(IAV)通过ZBP1-PANoptosome激活NLRP3炎症小体，而HSV-1依赖AIM2-PANoptosome复合物。SARS-CoV-2的TNF-α/IFN-γ可通过JAK/STAT1/IRF1轴驱动caspase-8介导的PANoptosis。

3. 死亡形式的串扰

   在SARS-CoV-2感染中，IL-6通过上调转铁蛋白(Tf)和铁调素促进铁死亡；病毒通过ACE2-mTOR通路耗竭GSH，导致铜蓄积；释放的炎症因子又激活PANoptosis，形成恶性循环。NETosis释放的髓过氧化物酶(MPO)和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)进一步放大组织损伤。

4. 免疫应答关联

   铁死亡与M2型巨噬细胞极化及Th1免疫相关，TGF-β通过抑制GPX4促进该过程。铜死亡通过cGAS-STING通路激活I型干扰素。NETosis主要关联Th17免疫，而PANoptosis中焦亡与Th1免疫、坏死性凋亡与Th22免疫存在密切关联。

5. 展望

   当前研究面临NAPCD特异性生物标志物缺乏、多死亡通路互作机制不清等挑战。单细胞测序和多组学分析将为该领域带来突破。靶向铁死亡抑制剂(Ferrostatin-1)或铜螯合剂等干预策略，可能为抗病毒治疗开辟新途径。