BPA刺激TNBC细胞释放的胞外囊泡通过增强迁移侵袭和MMP-9分泌促进三阴性乳腺癌进展

本研究揭示了环境雌激素双酚A（BPA）通过诱导三阴性乳腺癌（TNBC）细胞释放胞外囊泡（EVs），显著增强受体细胞迁移侵袭能力和MMP-9分泌，并在小鼠模型中证实BPA-EVs可促进乳腺肿瘤生长及肺/肝转移，为阐明环境污染物通过EVs介导癌症进展提供了新机制。

　　

在乳腺癌研究领域，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达而成为最具侵袭性的亚型。环境污染物双酚A（BPA）作为广泛存在于塑料制品的内分泌干扰物，其与乳腺癌进展的关联日益受到关注，但BPA如何通过细胞间通讯机制促进TNBC转移仍不清楚。墨西哥国立理工学院高级研究中心（Cinvestav）毒理学系的Pablo Torres-Alamilla团队在《Molecular and Cellular Endocrinology》发表的研究，首次揭示了BPA刺激的TNBC细胞通过释放特殊胞外囊泡（EVs）驱动肿瘤恶性进展的分子机制。

研究人员采用透射电镜（TEM）、纳米颗粒追踪分析（NTA）和Western blot技术表征EVs，通过划痕实验、Transwell侵袭实验和明胶酶谱分析功能变化，并建立Balb/cJ小鼠原位移植瘤模型验证体内效应。

3.1 EVs表征

TEM显示BPA刺激的MDA-MB-231细胞释放的EVs（BPA-EVs）直径50-570nm，表达标志蛋白Flotillin 2和CD81。NTA证实BPA未改变EVs数量但改变了粒径分布。

3.2 功能增强

4T1细胞摄取BPA-EVs后，迁移和侵袭能力分别提升2.1倍和1.8倍，MMP-9分泌显著增加而MMP-2无变化。流式细胞术证实EVs可被有效内化。

3.4 肿瘤生长

小鼠模型显示，BPA-EVs预处理使4T1细胞形成的肿瘤重量（215.2±83.47mg）和体积（207.5±84.52mm³）较对照组增加4-5倍。组织学显示BPA-EVs组肿瘤细胞呈现更明显的核异型性和多核仁特征。

3.5 转移增强

BPA-EVs组80%小鼠出现肝转移结节（平均1.2个/只），肺转移结节达27个（5.4个/只），而对照组未见肝转移。病理切片显示转移灶癌细胞具有高度异质性。

该研究创新性发现BPA通过重塑TNBC细胞EVs的生物学特性，将其转化为促癌信使，这种"远程操控"机制为理解环境污染物致癌提供了新视角。特别值得注意的是，BPA-EVs能跨越物种屏障（人→鼠）发挥作用，暗示其携带的保守信号分子可能成为跨物种风险评估指标。研究不仅证实GPER（G protein-coupled estrogen receptor）通路在EVs调控中的潜在作用，还为开发靶向EVs的TNBC治疗策略提供了实验依据。鉴于BPA在日常生活用品中的广泛存在，这项发现对公共卫生政策制定具有重要警示意义。